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Nature Comm丨中科院上海巴斯德研究所孙兵教授等团队流感病毒抗体研究新突破
at :2016/12/7 15:56:34    


(3E1-HA复合体结构)
Nature communications 12月2日在线发表了来自上海巴斯德研究所孙兵团队,中科院上海生科院生化细胞所丁建平团队和哈尔滨兽医研究所陈化兰团队的一项关于防治流感病毒H1N1和H5N6亚型的新型单克隆抗体的联合研究成果。研究人员从接种过新甲型H1N1疫苗的自愿者体内分离得到了单克隆抗体-3E1,并成功获得了3E1 Fab区段和流感病毒HA蛋白复合体的晶体。而且,3E1抗体可以中和流感病毒H1和H5亚型,保护实验小鼠免受病毒的侵袭。原文题为“Human antibody 3E1 targets the HA stem region of H1N1 and H5N6 influenza A viruses”。

 

流感病毒侵入宿主细胞依赖于HA的凝集素位点与宿主细胞表面的唾液酸结合,使病毒衣壳释放入胞质。HA单体由2部分组成,一部分为球状的头部,含有受体结合位点和抗原决定簇;另一部分为柄,与囊膜相连。HA头部的受体位点呈袋状,位于头部末端,每个单体具有1个受体位点,因此每个纤突上有3个受体结合位点。构成这一袋状位点的氨基酸很保守,HA分子上有五个主要的抗原表位,siteA, siteB, siteC,siteD,siteE。

 

目前,大部分的抗体主要通过作用于HA的头部受体部位发挥作用,但是,这些抗体具有一定局限性,只能保护同源性的病毒株。在本研究中,3E1抗体可以直接作用于HA的柄部区域,起到中和H1N1和H5N6流感病毒的作用。动物实验表明,给予3E1抗体防护的小鼠,在暴露于致死剂量的H1N1病毒时,1,2天的存活率分别为80%和20%;而当暴露于H5N6病毒时,3天的存活率为100%。研究证实,3E1抗体通过抑制低pH引发的HA重排,阻止HA与细胞膜的融合,抵抗流感病毒H1N1和H5N6的感染。
通过分析3E1-HA复合体的晶体的结构,证实了3E1抗体的重链区和轻链区均可以识别HA蛋白柄区域的保守表位。

 

孙兵教授等团队新发现的3E1抗体,打破了已往针对流感病毒疫苗的局限性,可以有效防护流感病毒H1和H5亚型的感染,对于流感的防治具有重要的意义。

Abstract:As influenza A viruses remain a major threat to human health worldwide, the discovery of broadly neutralizing monoclonal antibodies that recognize conserved epitopes would facilitate the development of antibody-based therapeutic strategies. Here we report that a VH4-4-encoded human mAb named 3E1 could neutralize H1 and H5 subtype viruses in vitro and protect mice against the H1N1 and H5N6 viruses by inhibiting the low pH-induced conformational rearrangement of haemagglutinin (HA), hence blocking membrane fusion. The crystal structures of 3E1 Fab in complex with HA of two H1N1 strains reveal that 3E1, with both heavy and light chains, binds to a conserved epitope of the HA stem region, comprising parts of the fusion peptide, the F subdomain and the outermost β-strand preceding helix A. Altogether, these data suggest the potential of 3E1 as a therapeutic drug against H1 and H5 subtype viruses.
原文链接:
http://www.nature.com/articles/ncomms13577 

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