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乔治梅森大学吴云涛教授成功开发广谱抗HIV及其它病毒小分子抑制剂
at :2017/5/2 9:48:58    

近日,美国乔治梅森大学吴云涛教授与反应生物学公司Feng Yangbo博士合作,共同研制了新型的抗HIV感染的小分子抑制剂,通过靶向抑制LIM激酶的活性,调节细胞骨架的动态装配过程,发挥抗HIV-1感染作用。相关研究成果以“Discovery of Novel Small Molecule Inhibitors of LIM Domain Kinase for Inhibiting HIV-1”为题在线发表在Journal of Virology杂志上,并被该期刊选为亮点文章(JVI Spotlight)。

 

人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)通过攻击人体的T淋巴细胞损害人体免疫系统,引起获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),俗称艾滋病。在病毒入侵过程中,外膜糖蛋白(Envelope Glycoprotein)gp120通过与细胞表面趋化因子受体CXCR4(X4)或CCR5结合,激活LIM激酶(LIMK),使丝切蛋白(cofilin)发生磷酸化,调节细胞骨架的动态装配过程,利于病毒进入细胞。因此,抑制LIMK的活性和HIV诱导的微丝骨架动态过程是HIV-1防治的重要思路。

 

在本文中,研究人员设计并合成了25种不同的小分子药物,利用吴教授构建的HIV Rev依赖性的示踪细胞系统进行筛选,发现其中8种小分子抑制剂可以有效阻止X4嗜性毒株的感染(图1)。

 

图1 筛选不同LIMK抑制剂抗HIV-1的活性

 

接下来,研究人员以R10015号小分子抑制剂为研究对象,分别在细胞外和细胞内分析了其抗HIV-1感染的分子机制。结果表明,R10015可以直接、特异性地抑制LIMK激酶活性,阻碍Cofilin 第三位丝氨酸的磷酸化修饰,使趋化因子SDF-1介导的微丝骨架聚合作用被抑制。一旦LIMK调节的微丝骨架装配过程被抑制,HIV-1的入侵、基因组DNA的合成、病毒向核内的迁移以及病毒的释放都将被抑制(图2)。

 

图2 R10015抑制HIV-1基因组DNA的合成、病毒迁移和释放

 

进一步研究表明,R10015不仅对HIV X4和R5毒株在记忆和静止期CD4 T细胞的潜伏感染有抑制作用,而且可以抑制HIV原始分离毒株在外周血单核细胞内的复制作用(图3)。

 

图3 R10015抑制X4和R5毒株在记忆和静止期CD4 T细胞的潜伏感染

 

除HIV-1外,R10015对其它病毒(如EBOV,RVFV,VEEV和HSV-1)的感染同样具有抑制作用,这些病毒在感染过程中都可以影响LIMK激酶的活性,调节微丝骨架的装配。最后,研究人员对LIMK激酶抑制剂的安全性进行了评价。分别利用5种不同的LIMK激酶抑制剂处理小鼠,连续给药7天,观察小鼠生长状态。结果发现,所有小鼠生长状态良好,表明这些小分子药物对受试对象无毒副作用,安全性好(图4)。

 

图4 LIMK抑制剂安全性好,可抑制多种病毒的感染

 

本研究设计合成的几种LIMK激酶抑制剂可以特异性地抑制LIMK激酶活性,弥补了以往报道的相关抑制剂特异性差的缺点。LIMK抑制剂除了抑制HIV-1的感染,对一些其它病毒的感染同样具有抑制作用。而且,LIMK抑制剂毒性小,安全性好,为其作为广谱抗病毒药物提供了重要基础。

 

吴云涛教授和Feng博士开发的LIMK小分子抑制剂是目前世界上首例利用抑制LIMK活性而达到广谱抗病毒的实验性药物。几乎所以的病毒复制都需要和细胞骨架发生相互作用。而抑制LIMK可有效抑制病毒对细胞骨架的利用。

 

本文的第一作者易飞,博士毕业于华中科技大学同济医学院。2010 至2016 年在美国乔治梅森大学吴云涛教授实验室攻读博士学位。2016 获博士学位。现在美国国立卫生研究院做博士后研究。

本研究主要由美国国立卫生研究院支助。部分研究由美国国防部资助。 

 

吴云涛,现任美国乔治梅森大学国家生物防御和传染病中心终身教授,国际知名HIV研究专家,1998年获加拿大皇后大学病毒学博士学位。1999年起任职美国NIH分子生物学实验室Research Fellow,2003年起任职美国乔治梅森大学分子生物学和微生物学学院助理教授 (Tenure Track),2009年晋升为终生正教授(Tenure Full Professor). 获得NIH优秀科研奖等多项荣誉,任PLoS One、Retrovirology、Frontier of Virology、Journal of HIV/AIDS Research & Therapy、Virological Sinica等多家知名杂志编委会成员;研究成果发表在Cell、Science, Natural Immunology, J Virol、Virology, Retrovirology、PLoS Pathogens、J Bio Chem等国际杂志上。

 
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