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寨卡病毒NS5蛋白选择性激活Ⅱ型干扰素信号通路
at :2017/5/9 9:20:55    

近日,香港大学金冬雁教授团队报道了寨卡病毒(ZIKV)NS5蛋白可以激活Ⅱ型干扰素信号通路的研究成果。研究发现,该病毒的NS5蛋白可以使STAT2发生多聚泛素化修饰而降解,STAT1-STAT1同源二聚体形成增加,激活Ⅱ型干扰素信号通路,诱导细胞炎性因子IRF1和CXCL10的生成,导致炎症反应,进而促进病毒自身的复制。相关论文“Selective activation of interferon-γ signaling by Zika virus NS5 protein”在线发表在Journal of Virology上。

 

寨卡病毒(ZIKV)属于黄病毒属成员,为单股正链、 二十面体结构的包膜 RNA病毒,主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊叮咬进行传播。ZIKV感染与新生儿小头畸形、格林-巴利综合征等密切相关。ZIKV感染还可以造成神经损伤、胎儿发育缺陷、男性不育等多种并发症。

 

哺乳动物细胞可以产生三种不同类型的干扰素,即Ⅰ型干扰素(包括IFN-α与IFN-β等)、Ⅱ型干扰素(γ干扰素)和Ⅲ型干扰素(λ干扰素)。干扰素具有抑制细胞分裂、调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等多种作用。

 

本研究发现ZIKV感染IFN-β预处理过的细胞后,病毒RNA的复制几乎完全被抑制,而ZIKV感染IFN-γ预处理的细胞后,病毒的复制反而增加,提示IFN-γ可能促进ZIKV在感染细胞内的复制。为了验证该推论,研究人员应用JAK2小分子抑制剂AG490处理ZIKV感染后的细胞后,病毒RNA的水平降低。利用RNA干扰(RNAi)敲低IFN-γ受体IFNGR2的表达,同样导致ZIKV RNA复制减少,证实IFN-γ信号通路在病毒复制中起正调控作用。

 

接下来,研究人员发现ZIKV感染抑制IFN-β介导的干扰素刺激基因MxA, OAS1和 ISG15的表达,对IFN-γ介导的干扰素刺激基因IRF1和CXCL10的表达则起促进作用,进一步说明ZIKV对Ⅰ型和Ⅱ型干扰素通路具有相反的作用(图1)。

                                             

图1. ZIKV感染抑制IFN-β介导的干扰素刺激基因表达,却促进IFN-γ介导的干扰素刺激基因表达。

 

NS5蛋白作用机制研究表明,NS5蛋白可以与信号传导和转录激活因子STAT2相互作用,诱导STAT2发生K63多聚泛素化修饰而降解,使STAT1-STAT2-IRF9复合体形成被抑制,STAT1-STAT1同源二聚体增加。STAT1-STAT1被招募到IRF1和CXCL10启动子区域,促进IRF1和CXCL10的转录和蛋白表达(图2),导致炎症反应的发生,而细胞的凋亡有助于病毒的释放和播散。

 

图2 ZIKV NS5通过不同方式影响STAT1和STAT2向ISGs的招募

 

本研究首次发现ZIKV NS5可以激活Ⅱ型干扰素信号通路,揭示了STAT2在激活Ⅱ型干扰素信号通路中的分子机制。AG490能在细胞水平有效的抑制病毒的复制,为阻断ZIKV病毒的转播以及治疗ZIKV病毒感染提供了一个候选药物。

 

Abstract: Severe complications of Zika virus (ZIKV) infection might be caused by inflammation. How ZIKV induces pro-inflammatory cytokines is not understood. In this study, we show opposite regulatory effect of ZIKV NS5 protein on interferon (IFN) signaling. Whereas ZIKV and its NS5 protein were potent suppressors of type I and type III IFN signaling, they were found to activate IFN-γ signaling. Inversely, IFN-γ augmented ZIKV replication. NS5 interacted with STAT2 and targeted it for ubiquitination and degradation, but had no influence on STAT1 stability or nuclear translocation. The recruitment of STAT1-STAT2-IRF9 to IFN-β-stimulated genes was compromised when NS5 was expressed. Concurrently, the formation of STAT1-STAT1 homodimers and their recruitment to IFN-γ-stimulated genes such as pro-inflammatory cytokine CXCL10 were augmented. Silencing the expression of an IFN-γ receptor subunit or treatment of ZIKV-infected cells with a JAK2 inhibitor suppressed viral replication and viral induction of IFN-γ-stimulated genes. Taken together, our findings provide a new mechanism by which ZIKV NS5 protein differentially regulates IFN signaling to facilitate viral replication and to cause diseases. This activity might be shared by a group of viral IFN modulators.

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