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Nature Comm: 单次免疫寨卡减毒疫苗可有效降低病毒对小鼠胎盘和胎儿的感染及对睾丸的损伤
at :2017/9/25 9:59:05    

近日,国际期刊Nature Communications在线发表了美国得克萨斯大学华人科学家史佩勇研究团队关于寨卡病毒疫苗相关研究的最新进展。史教授团队的成果表明单次免疫减毒活疫苗可以有效的降低寨卡病毒引起的先天性疾病,并能保护睾丸避免寨卡病毒感染引起的损伤,同时显示了减毒活疫苗在灵长类动物中的保护效果。原文标题为 “A single-dose live-attenuated vaccine prevents Zika virus pregnancy transmission and testis damage” 。
 

2015年以来,寨卡病毒在巴西等美洲国家持续传播。绝大多数寨卡病毒感染者症状温和,但孕妇感染寨卡病毒可能破坏胎儿大脑,导致新生儿小头症等缺陷。同时临床调查结果显示寨卡病毒可以在男性生殖系统长期存在。动物实验也显示,寨卡病毒可以感染小鼠的睾丸,并引起严重损伤,从而导致睾丸产生精子的能力严重下降。

 

在此项研究中,单超等通过单次免疫过寨卡减毒活疫苗的雌性小鼠,再将其与雄性小鼠交配后,在孕期中对雌性小鼠进行寨卡病毒感染。通过检测怀孕小鼠体内的寨卡病毒RNA,发现70%的怀孕小鼠得到了保护,表明减毒活疫苗可以有效的防止寨卡病毒对雌性小鼠的胎盘的感染;进一步检测小鼠胎儿体内的寨卡病毒RNA发现, 70%的小鼠胎儿未能检测到病毒RNA,表明减毒活疫苗能够大幅度降低寨卡病毒对胎儿小鼠的感染(图一)。 
 

 图一 减毒活疫苗对怀孕小鼠及胎儿的保护

 

随后,他们调查了减毒活疫苗能否避免寨卡病毒引起的睾丸感染和损伤。通过测试两组不同年龄的非性成熟和性成熟的小鼠。在经过一次免疫减毒活疫苗以后,非性成熟小鼠结果显示,没有任何感染性的病毒颗粒从免疫过活疫苗的小鼠的睾丸中被检测到,表明减毒活疫苗可以有效保护寨卡病毒对睾丸的感染;相对于对照组,免疫过减毒活疫苗的小鼠在产生精子的数量上没有区别,但是未免疫的小鼠产生的精子的数量有大于85%的大幅度下降,证明减毒活疫苗有效保护了免疫小鼠的产生精子的能力。而且,免疫过减毒活疫苗的小鼠在睾丸的重量和形态上没有区别相对于对照组。但是感染组的小鼠的睾丸遭受到严重损伤(图二)。 在性成熟小鼠中,他们得到了相似的结果,表明减毒活疫苗可以有效的保护寨卡病毒对睾丸的损伤。

 

图二 减毒活疫苗对未性成熟雄性小鼠的保护

 

最后他们调查了减毒活疫苗对灵长类动物的保护效果。通过对恒河猴进行减毒活疫苗免疫,8周以后对其进行寨卡病毒感染。结果显示,只有一只被减毒活疫苗免疫的恒河猴的血清中检测到了很少的病毒的RNA,而对照组中所有的恒河猴均检测到较多的寨卡病毒RNA;在免疫第十天,针对寨卡病毒的中和抗体可以从减毒活疫苗免疫的恒河猴的血清中被检测到;8周后的病毒感染实验证实中和抗体可以很好的保护恒河猴避免病毒感染(图三)。

 

图三 减毒活疫苗对灵长类动物的保护

 

本研究为史佩勇课题组针对寨卡病毒减毒活疫苗的系列后续研究,结果证实了他们开发的减毒活疫苗在小鼠孕期良好的保护效果,以及可以完全保护因寨卡病毒感染对睾丸造成的损伤,进一步的灵长类动物实验证明了该减毒活疫苗对灵长类动物的保护效果。将研制适用于人类的寨卡疫苗工作向前推进了一大步。

 

史佩勇研究组的博士后单超为论文的第一作者。史佩勇教授,华盛顿大学的Michael Diamond教授,和NIH的Barney S. Graham教授为论文的共同通讯作者。

 

史佩勇教授相关成果介绍

 

寨卡病毒爆发以来,史佩勇教授研究组一直走在寨卡病毒研究的前列。史教授课题组在世界上首次建立了寨卡病毒的反向遗传学平台(Cell Host & Microbe 2016),该平台的建立对寨卡病毒的临床诊断和药物筛选提供了强有力的工具(EBioMedicine 2016 & 2017, MBio 2017, J Clini Microbio 2017)。利用该平台,他们在世界上首次构建了针对寨卡病毒的减毒活疫苗,该疫苗在小鼠中显示了很好的保护效果,而且具有很好的安全性(Nature Med 2017, Cell 2017)。本文中他们又证明了此疫苗在雌性小鼠孕期的保护效果和对雄性小鼠生殖系统的保护效果,并首次展示了寨卡减毒活疫苗可以对灵长类动物提供有效的保护(Nature Comm 2017)。

 

史佩勇教授课题组及合作者针对寨卡病毒研究系列论文:

1. Chao Shan, Antonio E. Muruato, Brett W. Jagger, Justin Richner, Bruno T.D. Nunes, Daniele B.A. Medeiros, Xuping Xie, Jannyce G.C. Nunes, Kaitlyn M. Morabito, Wing-Pui Kong, Theodore C. Pierson, Alan D. Barret, Scott C. Weaver, Shannan L. Rossi, Pedro F.C. Vasconcelos, Barney S. Graham*, Michael S. Diamond*, Pei-Yong Shi*. A single-dose live-attenuated vaccine prevents Zika virus pregnancy transmission and testis damage. Nature Communications. (In press). 

2. Chao Shan*, Daniel A. Ortiz*, Yujiao Yang, Susan J. Wong, Laura D. Kramer, Pei-Yong Shi, Michael J. Loeffelholz, Ping Ren. Evaluation of a Novel Reporter Virus Neutralization Test for the Serological Diagnosis of Zika and Dengue Virus Infection. Journal of Clinical Microbiology. 2017 Aug 2. pii: JCM.00975-17. 

3. Richner JM*, Jagger BW*, Shan C*, Fontes CR*, Dowd KA*, Cao B, Himansu S, Caine EA, Nunes BTD, Medeiros DBA, Muruato AE, Foreman BM, Luo H, Wang T, Barrett AD, Weaver SC, Vasconcelos PFC, Rossi SL, Ciaramella G, Mysorekar IU, Pierson TC, Shi PY, Diamond MS. Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease. Cell. 2017 Jul 13;170(2):273-283.e12. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.040. 

4. Yang Liu*, Jianying Liu*, Senyan Du*, Chao Shan*, Kaixiao Nie, Xiaofeng Li, Tao Wang, Cheng-Feng Qin, Penghua Wang, Pei-Yong Shi, Gong Cheng. Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in mosquitos. Nature, 2017 May 25;545(7655):482-486. 

5. Chao Shan, Antonio E. Muruato, Bruno T.D. Nunes, Huanle Luo, Xuping Xie, Daniele B.A. Medeiros, Robert B. Tesh, Alan D. Barrett, Tian Wang, Scott C. Weaver, Pedro F.C. Vasconcelos, Shannan L. Rossi, Pei-Yong Shi. A live-attenuated Zika virus vaccine induces sterilizing immunity in mouse models. Nature Medicine. 2017 Apr 10. doi:10.1038/nm.4322. 

6. Chao Shan, Xuping Xie, Ping Ren, Michael J. Loeffelholz, Yujiao Yang, Andrea Furuya, Alan P. Dupuis II, Laura D. Kramer, Susan J. Wong, and Pei-Yong Shi. A rapid Zika diagnostic assay to measure neutralizing antibodies in patients. EBioMedicine. 2017 Mar; 17:157-162. 

7. Yang Y*, Shan C*, Zou J, Muruato AE, Bruno DN, de Almeida Medeiros Daniele B, Vasconcelos PF, Rossi SL, Weaver SC, Xie X, Shi PY. A cDNA Clone-Launched Platform for High-Yield Production of Inactivated Zika Vaccine. EBioMedicine. 2017 Mar;17: 145-156.

8. Xie X, Yang Y, Muruato AE, Zou J, Shan C, Nunes BT, Medeiros DB, Vasconcelos PF, Weaver SC, Rossi SL, Shi PY. Understanding Zika Virus Stability and Developing a Chimeric Vaccine through Functional Analysis. MBio. 2017 Feb 7;8(1). pii: e02134-16. doi: 10.1128/mBio.02134-16. 

9. Xuping Xie, Jing Zou, Chao Shan, Yujiao Yang, Dieudonné Buh Kum, Kai Dallmeier, Johan Neyts, Pei-Yong Shi, Zika Virus Replicons for Drug Discovery. EBioMedicine, 2016 (12): 156–160.   

10. Chao Shan, Xuping Xie, Antonio E. Muruato, Shannan L. Rossi, Christopher M. Roundy, Sasha R. Azar, Yujiao Yang, Robert B. Tesh, Nigel Bourne, Alan D. Barrett, Nikos Vasilakis, Scott C. Weaver, and Pei-Yong Shi. An Infectious cDNA Clone of Zika Virus to Study Viral Virulence, Mosquito Transmission, and Antiviral Inhibitors. Cell Host & Microbe. 2016 Jun 8; 19(6): 891-900. 

11. Shan C, Xie X, Barrett AD, Garcia-Blanco MA, Tesh RB, Vasconcelos PF, Vasilakis N, Weaver SC, Shi PY. Zika Virus: Diagnosis, Therapeutics, and Vaccine. ACS Infect Dis. 2016 Mar 11;2(3):170-2. 

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