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我国学者在抗艾滋病病毒药物研究方面取得系列重要进展
at :2018/1/16 15:06:19    

近期,中国医学科学院病原生物学研究所/中国医学科学院艾滋病研究中心何玉先教授团队在艾滋病治疗药物研究方面取得系列重要进展,自主设计了针对病毒膜融合的新型抑制剂,提出了基于脂肽设计膜融合抑制剂的新策略,揭示了新型膜融合抑制剂的耐药途径和分子机制,相关研究成果连续发表在国际病毒学著名期刊Journal of Virology上。
 

由人免疫缺陷病毒(HIV)导致的艾滋病(AIDS)严重危害人类健康和社会稳定,是当前重大的公共卫生问题。据WHO统计,目前全球约有3700万人遭受艾滋病病毒感染,而每年约有200万新发感染和100万艾滋病患者死亡。在我国, HIV感染人数已累计近100万,且呈现明显的逐年增加趋势,感染途径由高危人群转向普通人群。然而,目前既无有效的HIV预防疫苗,也无可以根治感染的药物,给艾滋病的防控带来严重挑战。

 

HIV属于典型的囊膜病毒,通过膜融合过程(membrane fusion)感染宿主靶细胞。多肽药物T20(恩夫韦肽)是目前临床上仅有的病毒膜融合抑制剂(图一),用于HIV感染的联合治疗,但该药的抗病毒活性相对较低,每天需要大量注射(90毫克,每天二次),且其耐药屏障较低,在体内外容易诱导耐药HIV毒株的产生。因此,研发基于新型HIV膜融合抑制剂的强效抗病毒药物一直是国内外的热点课题。

 

图一 多肽药物T20 抑制艾滋病毒与细胞膜融合

 

何玉先教授研究团队多年来致力于HIV膜融合机制以及抗病毒药物的研究,取得多项研究成果,包括HIV融合蛋白M-T钩子结构/口袋区结构/盐桥结构的发现、新型膜融合抑制剂设计策略以及病毒耐药进化途径和分子机制等。在前期对融合蛋白gp41结构与功能新发现的基础上,他们于近期自主设计了一个对HIV-1、HIV-2及猴艾滋病病毒(SIV)均具有强效抗病毒活性的短肽抑制剂(命名为2P23),并对其作用机制进行了深入探讨图二)。研究结果发表论文为“A helical short-peptide fusion inhibitor with highly potent activity against HIV-1, HIV-2 and simian immunodeficiency virus”(J Virol, 2017a)。

 

图二 新型HIV-1/2和SIV膜融合抑制剂与靶点的相互作用及抗病毒活性

 

基于对2P23的化学修饰,何教授组进一步设计了基于脂肽的HIV膜融合抑制剂LP-19,其对各种亚型HIV毒株及T20耐药毒株均具有显著提高的抑制活性,半衰期亦显著延长,在恒河猴感染模型单药短期治疗即可将病毒载量降低到检测线以下水平(图三)。发表论文为“A lipopeptide HIV-1/2 fusion inhibitor with highly potent in vitro, ex vivo and in vivo antiviral activity”(J Virol, 2017b)。

图三 脂肽HIV-1/2膜融合抑制剂LP-19在恒河猴SHIV感染模型的治疗效果

 

进一步通过深入分析基于2P23和T20脂肽的抗病毒活性、作用靶点和结构基础,提出了脂肽类HIV膜融合抑制剂的设计新策略(图四),发表论文为“Enfuvirtide (T20)-based lipopeptide is a more potent HIV-1 cell fusion inhibitor: implication for viral entry and inhibition”(J Virol, 2017c)。

图四 新型HIV膜融合抑制剂的结合靶点和作用机制图解

 

最近,何玉先教授系统地研究了具有螺旋结构HIV膜融合抑制剂SC29EK的耐药突变途径和机制,揭示了病毒突变位点可以通过降低抑制剂的靶点亲和力、损害囊膜蛋白介导病毒膜融合和侵入能力以及改变融合蛋白gp41核心结构的构象等方式从而介导耐药的发生发展,并通过解析SC29EK的晶体结构进行了验证图五)。发表论文为“Mechanism of HIV-1 Resistance to an Electronically Constrained α-Helical Peptide Membrane Fusion Inhibitor”(J Virol, 2018, ahead of print)。

图五 HIV-1膜融合抑制剂SC29EK的晶体结构及耐药机制

 

以上系列的研究结果对深入了解HIV融合蛋白的结构与功能、病毒膜融合机制以及新型抑制剂的设计具有重要的科学意义和指导价值。由于病毒膜融合的共性机制,该成果也有助于研发针对其他许多重要囊膜病毒的药物。该课题与医科院病原所崔胜教授、医科院动物所秦川教授、清华大学王新全教授课题组密切合作完成,经费获得国家自然科学基金重点/面上项目及中国医学科学院创新工程重大项目的资助。

 

通讯作者简介

何玉先博士现为中国医学科学院艾滋病研究中心主任、研究员及北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师。国家杰出青年基金获得者及享受国务院特殊津贴专家。目前主要从事艾滋病的分子病毒与免疫学研究,在国际著名期刊发表SCI论文100余篇,于2015、2016和2017连续入选中国高被引学者榜单。

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