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新晋美国微生物科学院院士史佩勇教授在寨卡病毒分子机制研究中再出新成果
at :2018/1/30 14:18:35    

2018年1月29日,Nature Communications杂志在线发表了美国得克萨斯大学华人科学家史佩勇教授团队的最新研究进展。成果表明,2012年之后寨卡病毒亚洲株NS1蛋白第188位丙氨酸突变为缬氨酸(NS1 A188V),从而导致该病毒株能更有效抑制宿主I型干扰素的产生,逃逸宿主天然免疫,以增强病毒在人体内的感染能力。论文原文标题为 “An evolutionary NS1 mutation enhances Zika virus evasion of host interferon induction” 。

寨卡病毒是一种蚊媒黄病毒,1947年首次在非洲乌干达发现。2007年以前,寨卡病毒在非洲和亚洲部分地区传播,但是并没有导致严重疾病和大范围暴发,只有零星寨卡病毒感染病例。寨卡病毒在进化中分为非洲株系和亚洲株系,寨卡病毒亚洲株系在2007年在西太平洋密克罗尼西亚亚帕岛暴发,随后在2013年传播到法属波利尼西亚和其他南太平洋岛屿,并在2015年到达美洲,并迅速扩散到40多个国家,造成大规模疫情。对于此次寨卡病毒暴发的原因,已报导的分子机制有:1. 清华大学医学院程功研究组发现寨卡病毒NS1蛋白第188位氨基酸发生突变(NS1 A188V),导致NS1蛋白的分泌能力增强,使得亚洲株系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强,蚊虫的病毒感染率大幅上升,从分子层面解释了近年来寨卡病毒暴发流行的原因(Liu Y et al., 2017);2. 军事医学研究院秦成峰团队通过比较寨卡南美分离株和亚洲株,发现病毒prM蛋白第17位氨基酸发生突变(prM S17N),显著提高病毒对乳鼠的致病力,同时显著增强对人神经前体细胞的感染能力,引起更严重的细胞死亡,从病毒层面揭示了寨卡病毒感染导致小头畸形的分子机制(Yuan L et al., 2017)。

 

图一 不同株系寨卡病毒的非结构蛋白能够抑制I型干扰素的产生通路。

 

在此项研究中,夏鸿杰等通过比较不同株系寨卡病毒(非洲株、亚洲株和波多黎各株)非结构蛋白抑制RIG-I依赖的I型干扰素产生的信号通路的能力,发现亚洲株的NS1蛋白不能抑制I型干扰素的产生,而波多黎各株和非洲株能分别抑制30%和40%。氨基酸序列分析显示亚洲株和波多黎各株NS1蛋白只有一个氨基酸不同,即亚洲株NS1第188位是丙氨酸和波多黎各株NS1第188位是缬氨酸。进一步实验表明NS1第188位丙氨酸突变为缬氨酸(NS1 A188V)使得NS1蛋白能够抑制I型干扰素的产生,且NS1 188V抑制I型干扰素的产生是通过与RIG-I通路中的重要蛋白TBK1结合、抑制TBK1磷酸化实现的

 

图二 寨卡病毒NS1 188V突变在细胞感染模型中显著抑制I型干扰素的产生。

 

随后,他们利用实验室早期成果中的寨卡病毒感染性cDNA克隆,制备了寨卡病毒亚洲株野生型病毒、寨卡病毒亚洲株NS1 A188V突变病毒、寨卡病毒波多黎各株野生型病毒、寨卡病毒波多黎各株NS1 V188A突变病毒。利用这些病毒感染人类细胞系,发现NS1第188位氨基酸的突变不影响病毒在细胞里的复制,但是NS1第188位是缬氨酸的病毒有更强的I型干扰素抑制能力

 

图三 寨卡病毒NS1 188V突变在小鼠感染模型中有更强的I型干扰素抑制能力

 

最后他们调查了寨卡病毒NS1 188V突变在病毒感染小鼠模型的不同表型。结果显示,在A129小鼠感染模型中,寨卡病毒NS1 188V病毒株(亚洲株NS1 A188V突变病毒和波多黎各株野生型病毒)比寨卡病毒NS1 188A(亚洲株野生型病毒和波多黎各株NS1 V188A突变病毒)对于血液中的IFN-β抑制能力更强,而病毒复制水平并没有什么变化;在新生小鼠(CD-1)大脑中,被寨卡病毒NS1 188V病毒株感染后可检测到更多病毒;在野生型小鼠的血清和脾中,被寨卡病毒NS1 188V病毒株感染后也可检测到更多病毒的RNA

 

有趣的是,该研究中所发现的寨卡病毒亚洲株NS1蛋白突变位点与程功研究员团队发现的使病毒蚊虫感染力增强的突变位点是同一位点,说明寨卡病毒在传播过程中,尤其是自2012年以来,寨卡病毒经历前所未有的进化,使病毒对媒介和宿主的感染力增强,引起大范围的流行和暴发。因此,研究其他影响病毒传播、宿主免疫逃逸、致病力以及其他能够导致病毒流行暴发的突变位点,对于寨卡病毒风险预测和疫情防控、致病机制研究和疫苗药物研发具有重要意义

 

本研究为史佩勇教授课题组针对近年来寨卡病毒在美洲暴发的分子机制研究的系列成果之一,结果证实了寨卡病毒NS1的第188位氨基酸的突变导致病毒抑制宿主干扰素产生的能力增强,从而协助病毒逃逸宿主天然免疫,为解释近年来寨卡病毒暴发流行提供了新的科学依据。

 

史佩勇研究组的博士后夏鸿杰为论文的第一作者,史佩勇教授为论文的通讯作者。史佩勇教授为Virologica Sinica的副主编,因在黄病毒复制机理、抗病毒药物和寨卡疫苗研发等方面的突出贡献,入选2018年度美国微生物科学院院士名单。在此热烈祝贺史教授!

 

史佩勇教授近年来在寨卡相关病毒的分子机制和疫苗研究方面成果众多,“中国病毒学英文版”也给予了系列报道:

 

附史佩勇教授课题组及合作者寨卡病毒研究近年部分论文:

1. Hongjie Xia, Huanle Luo, Chao Shan, et al. An evolutionary NS1 mutation enhances Zika virus evasion of host interferon induction. Nature Communications. (In press) 

2. Hongjie Xia, Xuping Xie, Chao Shan, and Pei-Yong Shi. Potential Mechanisms for Enhanced Zika Epidemic and Disease. ACS Infectious Diseases. 2018 Jan 22. DOI: 10.1021/acsinfecdis.8b00004. 

3. Xuping Xie, Jing Zou, Chao Shan, Pei-Yong Shi*. Small Molecules and Antibodies for Zika Therapy. The Journal of Infectious Diseases. 2017 Dec 16;216(suppl_10):S945-S950. doi: 10.1093/infdis/jix406. 

4. Ling Yuan*, Xing-Yao Huang*, Zhong-Yu Liu*, et al. A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. Science. 2017 Nov 17;358(6365):933-936. doi: 10.1126/science.aam7120. Epub 2017 Sep 28. 

5. Camila R. Fontes-Garfias*, Chao Shan*, Huanle Luo, et al. Functional Analysis of Glycosylation of Zika Virus Envelope Protein. Cell Reports. 2017 Oct 31;21(5):1180-1190. doi: 10.1016/j.celrep.2017.10.016. 

6. Chao Shan, Antonio E. Muruato, Brett W. Jagger, et al. A single-dose live-attenuated vaccine prevents Zika virus pregnancy transmission and testis damage. Nature Communications. 2017 Sep 22;8(1):676. doi: 10.1038/s41467-017-00737-8. 

7.Chao Shan*, Daniel A. Ortiz*, Yujiao Yang, et al. Evaluation of a Novel Reporter Virus Neutralization Test for the Serological Diagnosis of Zika and Dengue Virus Infection. Journal of Clinical Microbiology. 2017 Aug 2. 55(10):3028-3036. doi: 10.1128/JCM.00975-17. 

8.Richner JM*, Jagger BW*, Shan C*, et al. Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease. Cell. 2017 Jul 13;170(2):273-283.e12. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.040. 

9.Yang Liu*, Jianying Liu*, Senyan Du*, et al. Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in mosquitos. Nature, 2017 May 25;545(7655):482-486. doi: 10.1038/nature22365. 

10.Chao Shan, Antonio E. Muruato, Bruno T.D. Nunes, et al. A live-attenuated Zika virus vaccine induces sterilizing immunity in mouse models. Nature Medicine. 2017 Apr 10. doi:10.1038/nm.4322. 

11. Chao Shan, Xuping Xie, Ping Ren, et al. A rapid Zika diagnostic assay to measure neutralizing antibodies in patients. EBioMedicine. 2017 Mar; 17:157-162. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.03.006. 

12. Yang Y*, Shan C*, Zou J, et al. A cDNA Clone-Launched Platform for High-Yield Production of Inactivated Zika Vaccine. EBioMedicine. 2017 Mar;17: 145-156. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.02.003. 

13.Xie X, Yang Y, Muruato AE, et al. Understanding Zika Virus Stability and Developing a Chimeric Vaccine through Functional Analysis. MBio. 2017 Feb 7;8(1). doi: 10.1128/mBio.02134-16.  

14.Xuping Xie, Jing Zou, Chao Shan, et al. Zika Virus Replicons for Drug Discovery. EBioMedicine, 2016 (12): 156–160. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.09.013. 

15. Chao Shan, Xuping Xie, Antonio E. Muruato, et al. An Infectious cDNA Clone of Zika Virus to Study Viral Virulence, Mosquito Transmission, and Antiviral Inhibitors. Cell Host & Microbe. 2016 Jun 8; 19(6): 891-900. doi: 10.1016/j.chom.2016.05.004. 

16. Shan C, Xie X, Barrett AD, et al. Zika Virus: Diagnosis, Therapeutics, and Vaccine. ACS Infectious Diseases . 2016 Mar 11;2(3):170-2. doi: 10.1021/acsinfecdis.6b00030.

 

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