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湖南大学生物学院在抗病毒免疫应答研究中取得重要进展
at :2018/5/16 9:04:10    

湖南大学生物学院病原生物学与免疫学研究所科研团队在抗病毒免疫应答研究中取得重要进展,揭示了宿主因子TRIM21通过K27依赖的多聚泛素化修饰MAVS,促使其对TBK1的招募,促进先天免疫应答,该研究成果于2018年5月9号以原标题为“TRIM21 Promotes Innate Immune Response to RNA Viral Infection through Lys27-linked Polyubiquitination of MAVS”在线发表于国际病毒学杂志Journal of Virology
 

研究背景

先天免疫应答是宿主细胞抵抗病原微生物入侵的第一道防线。病原微生物入侵宿主细胞后,宿主细胞内的模式识别受体(PRRs)通过识别病原微生物的病原体相关分子模式(PAMPs)而诱导宿主细胞产生干扰素或者炎症因子,进而抵抗病原微生物入侵。RNA病毒感染宿主细胞后,宿主细胞内的模式识别受体RIG-I或者MDA5识别病毒RNA,活化的RIG-I/MDA5通过招募线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS),激活转录因子IRF3和NF-κB而诱导免疫反应。在此过程中细胞内宿主因子通过不同的方式参与调控病毒诱导的免疫反应过程。

 

本研究发现,RNA病毒包括NDV, SeV和HCV感染宿主细胞后,诱导宿主因子TRIM21表达上调(图一)。过表达或者沉默TRIM21可促进或者抑制病毒诱导的干扰素和炎症因子表达。通过对TRIM21在RLRs信号通路中的功能研究,我们发现TRIM21激活IRF3和NF-κB信号通路,抑制病毒复制。进一步对其作用机制的研究,发现TRIM21靶向结合于MAVS上,并且病毒感染可增强二者的相互作用(图二)。通过对TRIM21蛋白功能研究,发现TRIM21与MAVS结合后,促进K27依赖的多聚泛素化修饰MAVS,沉默TRIM21则抑制病毒感染过程中K27依赖的MAVS泛素化(图三)。通过对MAVS进行点突变后,我们发现TRIM21通过作用于MAVS第325位赖氨酸,促进MAVS多聚泛素化修饰,进而促进先天免疫应答。深入研究发现,沉默TRIM21后,病毒感染所致MAVS与TBK1相互作用减弱,提示TRIM21泛素化修饰MAVS,促进其对TBK1的招募,进而增强先天免疫应答(图四)。

 

本研究是自2017年本课题组阐明宿主因子NLRX1通过PCBP2作用于MAVS负调控先天免疫应答(QinY et al. 2017)后,又一宿主因子通过调控MAVS参与先天免疫应答的报道。此研究首次发现宿主因子TRIM21通过K27依赖的多聚泛素化修饰MAVS,促进先天免疫反应而抗病毒(图五),为深入了解宿主因子参与调控先天免疫应答提供了新视角。

图一 RNA病毒诱导TRIM21表达上调

 

图二 TRIM21与MAVS相互作用

 

图三 TRIM21促进K27依赖的泛素化修饰MAVS 

 

图四 TRIM21促进K27依赖的泛素化修饰MAVS招募TBK1

 

图五 TRIM21通过K27依赖泛素化修饰MAVS, 促使其对TBK1的招募, 促进先天免疫应答

 

湖南大学生物学院病原生物学与免疫学研究所研究团队的朱海珍教授为通讯作者,博士研究生薛斌斌为第一作者。本研究得到了国家自然科学基金重点项目和面上项目(81730064, 81571985, 31571368)以及国家科技重大专项(2017ZX10202201)资助。

 

通讯作者简介:

朱海珍教授:2000年毕业于华中科技大学同济医学院,获得医学博士学位。2000-2005年在美国佛罗里达大学医学院病理学、免疫学和实验医学系从事博士后研究工作,2005-2009年任该系的Assistant Scientist。自2008年起任湖南大学教授,2010起兼任现中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院教授。多年来一直从事病毒性肝炎和肝癌的发病机制、耐药机制以及药物与疫苗研发工作。主持国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目和面上项目等多项科研项目,在PNAS、Journal of Virology、Gastroenterology、Hepatology等学术刊物上发表70余篇学术论文,其中多篇论文被撰写述评和作为研究亮点报道。多次应邀在国内外学术会议上作特邀报告。获得1项美国发明专利授权,申请了1项国际发明专利,并已获得美国、欧洲和日本授权,获得6项国家发明专利授权。

 
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