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哈兽研团队发现狂犬病病毒入侵神经细胞的全新受体 |PLOS Pathogens
at :2018/7/31 9:49:49    

近日,中国农业科学院哈尔滨兽医研究所重要人兽共患病与烈性外来病研究团队在狂犬病病毒(rabies virus,RABV)致病机制研究方面取得重要进展,发现代谢型谷氨酸受体2(metabotropic glutamate receptor subtype 2,mGluR2)为RABV入侵神经细胞的全新受体,相关研究在病原学权威期刊PLOS Pathogens上在线发表。原文题为“Metabotropic glutamate receptor subtype 2 is a cellular receptor for rabies virus”。

(https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007189)
 

狂犬病是由狂犬病毒(RABV)引起的重要人兽共患病,全球每年因狂犬病致死人数高达6万人。近年来,我国每年狂犬病报告病死人数在法定传染病中始终居前3、4位。RABV专门侵染神经系统,人感染后一旦出现神经症状,致死率几乎100%,目前尚无有效治疗药物。RABV感染神经细胞的机制仍不十分明确,寻找决定RABV入侵过程的关键宿主蛋白,对阐明其神经致病机制并指导治疗药物研发具有重要意义。

 

mGluR2为7次跨膜蛋白,属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族,广泛分布于中枢神经系统,是兴奋性神经递质谷氨酸的受体分子,其功能紊乱可引起多种神经系统疾病,是精神分裂症等多种神经系统疾病药物靶点。囊膜糖蛋白(G)是介导RABV侵入宿主细胞的主要功能蛋白,mGluR2与RABV疫苗株ERA、标准强毒株CVS-24以及街毒株GX/09的G蛋白直接相互作用。

 

该团队研究发现,在体外培养的神经细胞上敲低mGluR2表达显著抑制RABV生长;mGluR2抗体对RABV感染呈剂量依赖性抑制。高分辨率影像结果表明mGluR2与RABV粒子一起内吞,并与Rab5和Rab7存在共定位。证明mGluR2-RABV在胞内运输系统被一同运输至早期和晚期内吞体。小鼠体内研究进一步表明,mGluR2胞外区可溶性蛋白,无论以肌肉注射或脑内注射方式,均能够中和RABV街毒的致死攻击,中和效果与mGluR2胞外区可溶性蛋白剂量呈正相关;RABV街毒感染小鼠的全脑病理切片结果显示,mGluR2在全脑广泛性分布,并与RABV抗原在大脑皮层髓质,脑干,小脑(主要为浦肯野氏细胞)呈现较明显的共定位。结果证明mGluR2是RABV入侵中枢神经系统的关键受体(图1)已有研究表明RABV能够利用多种宿主蛋白入侵细胞,如1988年发现的烟酰乙酰胆碱受体(nAchR)、1998年发现的低亲和力神经生长因子受体(p75NTR)和神经细胞粘附分子(NCAM)。该研究为近20年来首次报道的新的受体--代谢型谷氨酸受体家族成员与嗜神经性病毒存在直接相互作用关系。

 

图1 mGluR2为RABV入侵神经细胞的全新受体。

 

博士后王金良、博士研究生王子龙、博士后刘任强为本文共同第一作者,温志远副研究员和步志高研究员为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划(2016YFD0500403)和中国农业科学院创新工程的资助。   

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