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中山大学曾益新课题组在宿主抵御EB病毒的防御机制方面取得新进展 |PLOS Pathog
at :2018/8/6 10:33:33    

近日,中山大学肿瘤防治中心曾益新院士课题组在病原学领域权威杂志PLOS Pathogens上发文,揭示了上皮细胞通过降解EB病毒包膜糖蛋白gB以削弱子代病毒感染能力的新型病毒防御机制。原文题为“Epstein-Barr virus activates F-box protein FBXO2 to limit viral infectivity by targeting glycoprotein B for degradation”。

文章链接:

http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007208
 

 

Epstein-Barr病毒(EB病毒)属于γ疱疹病毒亚科,是最早被鉴定的致癌病毒,人类是其唯一天然宿主。该病毒主要通过唾液传播,感染上皮细胞和B淋巴细胞,引发鼻咽癌和淋巴瘤。我国华南高发的鼻咽癌病例的癌组织中有EBV基因组存在和表达,病人血清中有高效价EBV抗原的lgG和 lgA 抗体,因此EB病毒的感染被认为是鼻咽癌发病的主要环境因素

 

EB病毒和宿主的相互作用关系非常复杂。在体外EB病毒感染上皮细胞的效率很低,很大程度是由于EB病毒包膜表面糖蛋白gB的丰度低下造成的。gB是疱疹病毒的促膜融合蛋白,在病毒包膜和宿主细胞膜的融合过程中起核心作用。以往研究发现,EB病毒的gB在宿主细胞的加工过程中滞留在内质网上,无法通过后续的分泌途径到达质膜。但是,关于宿主如何限制gB加工成熟的机制一直不清楚

 

为鉴定宿主中的EB病毒包膜蛋白gB的调节因子,曾益新院士团队在鼻咽上皮细胞中进行了gB的亲和纯化。质谱结果显示,一个SCF E3泛素连接酶复合物的接头蛋白和gB紧密结合,该蛋白被命名为FBXO2(F-box only protein 2)。FBXO2属于F-box蛋白家族,与其他F蛋白不同的是,FBXO2识别底物上的甘露糖糖基以降解靶蛋白。研究人员发现gB是个单纯高甘露糖修饰的糖蛋白,在胞外域有7个糖基化位点,这些糖基被FBXO2识别并通过蛋白酶体降解(下图)。失去FBXO2的表达后gB将顺利地从内质网运输到宿主的细胞膜表面,相应的其包装出来的子代EB病毒的感染能力的大幅增强。

 

FBXO2识别糖基化的gB蛋白,并通过蛋白酶体将其降解。

 

有意思的是,FBXO2只在EB病毒复制活跃的上皮细胞中表达,而在B细胞中不表达,且病毒感染进一步增强了FBXO2的表达水平。根据以上研究结果,研究人员提出宿主限制gB蛋白加工成熟以抵御EB病毒入侵的模型,认为B淋巴细胞包装出gB丰度较高的EB病毒颗粒入侵上皮细胞后激活上皮细胞合成FBXO2,FBXO2识别内质网上被偶尔反转到胞质面的高甘露糖修饰的gB并通过蛋白酶体降解,从而打断了gB从内质网向质膜的加工运输,包装出的子代病毒由于gB含量不足,因此感染能力下降。该研究首次发现上皮细胞通过控制EB病毒表面糖蛋白的丰度以削弱子代病毒感染能力的防御机制,提示EB病毒表面gB的含量可能作为感染风险的重要指标,为未来的疫苗研发和鼻咽癌的防治提供了重要思路。
 

 

曾益新课题组博士生张浩炯田锦绣齐学康为论文并列第一作者,曾益新教授与冯琳副研究员为共同通讯作者。本研究由科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金资助。

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