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南加大冯平辉组揭示单纯疱疹病毒为什么容易感染人和鼠,猴子却例外?
at :2018/8/27 10:09:29    

人单纯疱疹病毒-1型(HSV-1,herpes simplex virus 1 )编码产生的UL37蛋白是一种脱酰胺酶,具有脱酰胺化作用,通过与细胞质中的一种模式识别受体-维甲酸诱导基因 I(RIG-I)相互作用,使RIG-I脱酰胺化,阻断RIG-I受体通路介导的抗病毒天然免疫反应【1】

 

由于HSV-1作为DNA病毒主要是通过cGAS-STING通路激活天然免疫通路,那么UL37是否可以通过抑制cGAS-STING通路从而抑制抗病毒天然免疫从而促进病毒复制呢?

 

为了回答上述问题,美国南加州大学医学院冯平辉授课题组在前期研究的基础上【1】于近日再次在Cell Host & Microbe上发表了题为Species-Specific Deamidation of cGAS by Herpes Simplex Virus UL37 Protein Facilitates Viral Replication的研究论文,发现UL37可以通过脱氨基的方式修饰cGAS,然后直接抑制了cGAS-STING通路。由于cGAS的脱氨基修饰在不同物种中的表现不同,因此该工作很好的解释了HSV-1在不同种属中的感染特性。

 

在这项研究中,研究人员首先通过小鼠感染实验发现野生型HSV-1感染可以杀死小鼠而UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒不能杀死小鼠,并且该突变病毒相比野生型病毒更加强烈激活抗病毒天然免疫,诱导干扰素和细胞因子的产生。进一步通过运用cGAS和STING基因敲除小鼠感染实验发现,UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒和野生型病毒可以同样杀死cGAS和STING基因敲除小鼠。这些体内实验提示UL37可能抑制cGAS-STING通路。

 

进一步的体外细胞实验证实了这些结论,UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒在多种细胞中诱导更强烈的抗病毒天然免疫。有趣的是UL37可以抑制cGAS引发的免疫反应,但对于cGAS直接的下游信号分子cGAMP引发的免疫反应却没有抑制效果,这说明UL37直接抑制cGAS。随后的实验证实,UL37和cGAS发生相互作用,并且可以通过脱氨基的方式修饰cGAS。拯救实验发现,在cGAS缺失的细胞中表达野生型cGAS后,细胞可以对转染的DNA和DNA病毒感染产生有效的抗病毒天然免疫,而表达脱氨基cGAS不能对转染的DNA和DNA病毒感染响应,进一步证实UL37通过脱氨基修饰抑制cGAS。

 

随后的不同物种的cGAS蛋白序列对比发现,一个核心的脱氨基位点(210)在人、小鼠和大猩猩中是天冬酰胺,可以被UL37脱氨基修饰,变成天冬氨酸,而在其他的灵长类中该位点是组氨酸,不能被脱氨基化修饰,且组氨酸属于碱性氨基酸,和天冬氨酸的性质完全不同。随后的突变实验证实,如果把来自两种猴子cGAS的组氨酸突变成天冬酰胺,这些突变的cGAS就能够被UL37脱氨基修饰,同时它们介导的抗病毒天然免疫反应能够被HSV-1有效抑制。

 

这项研究的意义首先在于发现病毒通过脱氨基修饰抑制cGAS活性,此前的研究证实cGAS可以被磷酸化、泛素化、SUMO化、Glutamylation等翻译后修饰(其中大多数研究都来自国内的研究组,如舒红兵组,王琛组,范祖森组,崔隽组等)。更有趣的是,cGAS是否能被UL37脱氨基修饰在HSV-1的种属传播中发挥着极其重要的作用,疱疹病毒具有比较严格的种属感染特性,比如单纯疱疹病毒HSV-1可以感染人类和小鼠,但在很多猴细胞系和其他种属中不能形成有效的感染,这项研究提示人和小鼠的cGAS可以被HSV-1脱氨基修饰从而抑制cGAS的抗病毒作用,而其他物种中的cGAS不能被HSV-1脱氨基修饰从而有效地引发抗病毒反应,这就解释了HSV-1在不同种属中的感染特性

 

 

从应用方面来说,UL37脱氨基酶活突变病毒的毒力大大削弱,并且引起更强的免疫反应,提示病毒脱氨基酶活突变可能作为一种弱毒疫苗的策略。进一步的学术问题是,在其他的DNA病毒中很可能存在类似的病毒脱氨基酶,它们很可能在病毒的复制中也发挥着关键作用,而RNA病毒一般基因组比较小,是否可能也存在脱氨基酶?这些问题都有待进一步的研究去回答。

 

本文第一作者为南加州大学博士后张军杰,通讯作者为南加大冯平辉教授。

 

论文通讯作者冯平辉

 

参考文献:

1、Zhao, J., Zeng, Y., Xu, S., Chen, J., Shen, G., Yu, C., Knipe, D., Yuan, W., Peng,J., Xu, W., et al. (2016). A viral deamidase targets the helicase domain of RIG-I to block RNA-induced activation. Cell Host Microbe 20, 770–784.

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