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中国学者自主研发的新型HIV膜融合抑制剂在猴体艾滋病模型取得显著治疗效果
at :2018/8/31 16:31:40    

中国医学科学院病原生物学研究所/中国医学科学院艾滋病研究中心何玉先教授团队多年来致力于HIV膜融合机制以及相关抗病毒药物研究,并取得系列研究成果。今年初,本刊介绍了何教授团队在gp41结构与功能、抑制剂设计及其作用机制和耐药机制等方面的多项研究进展(J Virol,2017a;J Virol,2017b; J Virol,2017c;J Virol,2018a)。近期,他们又在多个著名学术期刊发表论文,报道了在新型HIV膜融合抑制剂研究方面取得的重要成果(J Virol,2018b; J Virol,2018c; J Biol Chem,2018a;J Biol Chem,2018b;AIDS,2018),尤其是自主设计的新型多肽在恒河猴艾滋病感染模型取得显著的治疗效果
 

自1981年发现HIV以来,全球已有超过7000万人受到感染,其中约一半感染者已经死亡。据WHO统计,现在每年仍有近200万新发感染和100万死亡病例。截至2017年底,我国报告HIV感染人数已超过百万,且呈现明显的上升趋势,仅2017年就有13.5万新发感染病例,感染途径也由高危人群转向普通人群。尽管疫苗是预防HIV传播的最有效手段,但以往疫苗的临床试验都以失败而告终,而以“鸡尾酒”方案为主的抗病毒治疗则取得巨大成功,显著降低艾滋病的发病率和死亡率,极大延长患者寿命,使艾滋病成为可治的慢性病。同时,由于抗病毒治疗可以将感染者体内病毒载量降低到不可检测水平,也极大地减少HIV的传播风险。

 

HIV通过其包膜蛋白(Env)介导的膜融合途径感染宿主靶细胞,首先是表面亚基gp120与CD4受体和辅助受体(CCR5或CXCR4)结合并诱导Env发生剧烈的构象变化,然后是跨膜亚基gp41的融合多肽插入细胞膜,并通过其C端和N端螺旋重复序列形成六聚体螺旋结构(6-HB)拉近病毒膜和细胞膜发生融合。抗HIV多肽药物T20(恩夫韦肽)即是通过阻断6-HB的形成而发挥抗病毒作用的。T20也是目前唯一一个批准用于临床的病毒膜融合抑制剂,用于HIV-1感染的联合治疗,但该药的抗病毒活性较低且半衰期短,每天需要大量注射(90毫克,每天二次),且对HIV-2感染无效。更为突出的是,T20在体内外都容易诱导耐药HIV毒株的产生,极大地限制了它的临床应用。因此,研发新型靶向HIV膜融合的抗病毒药物是国内外的热点课题

 

何玉先教授组在题为“Design of novel HIV-1/2 fusion inhibitors with high therapeutic efficacy in rhesus monkey models”(Chong等,J Virol 2018b)论文中,介绍了命名为LP-50和LP-51的两个抑制剂的抗病毒活性达到极低的皮克摩尔(pM)水平,而且对HIV-1、HIV-2、猴艾滋病病毒(SIV)以及T20耐药毒株均极其有效。在未感染的正常恒河猴体内,LP-50和LP-51的抗病毒活性为T20的15000倍以上(图1);在SHIV急性感染的恒河猴模型,LP-50或 LP-51单药低剂量短期治疗可以将病毒载量降到不可检测水平(图2);更为惊奇的是,在SHIV慢性感染模型,LP-51单药低剂量治疗可以迅速将病毒载量降到检测线以下,而且反复治疗仍然有效(图3)。

 

图1 新型HIV膜融合抑制剂LP-50和LP-51在正常恒河猴体内的抗病毒活性

 

 

图2 LP-50和LP-51在恒河猴急性感染模型的显著治疗效果 

 

图3 LP-50和LP-51在恒河猴慢性感染模型的显著治疗效果 

 

如前面论文中所总结的,LP-50或 LP-51是目前抗病毒活性最强、作用谱最广的HIV膜融合抑制剂,也可以说是目前报道活性最强的抗HIV药物。进一步,在题为“Structural and Functional characterization of membrane fusion inhibitors with extremely potent activity against HIV-1, HIV-2, and simian immunodeficiency virus”(Chong等,J Virol 2018c)的论文中,该团队从结构与功能关系角度鉴定了强效HIV膜融合抑制剂的作用机制。他们设计了一个与作用靶点结合更强、抗病毒活性更高的抑制剂LP-52图4)。通过大量的序列截短或延长,最终鉴定出一个仅有21个氨基酸的核心序列结构,如图5中LP-69所示;令人意外的是,gp41口袋结合区序列的加入可以提高抑制剂的结合能力,但降低抑制剂的活性,如图5中LP-75所示。研究还发现,LP-52的N末端和C末端序列在抑制T20耐药HIV-1毒株、HIV-2和SIV中发挥着重要作用。同时,实验还证实新型膜融合抑制剂可以与细胞膜和人血清白蛋白相互作用,在人PBMC细胞和多种细胞系具有极低的细胞毒性,并具有极高的基因耐药屏障。这些研究结果对开发临床用抗HIV药物具有重要的理论意义和应用价值,对设计针对其他囊膜病毒的抑制剂也具有指导意义。 

 

图4 新型HIV膜融合抑制剂的二级结构及其与靶序列的结合能力 

 

图5 新型HIV膜融合抑制剂在靶序列的结合位点示意图

  

医科院病原所种辉辉副研究员和医科院动物所薛靖副研究员为论文“Design of novel HIV-1/2 fusion inhibitors with high therapeutic efficacy in rhesus monkey models”的共同第一作者,何玉先教授和秦川教授为共同通讯作者。

 

病原所种辉辉朱园美为论文“Structural and Functional characterization of membrane fusion inhibitors with extremely potent activity against HIV-1, HIV-2, and simian immunodeficiency virus”的共同第一作者,何玉先教授为通讯作者。该工作还得到军事科学院军事医学研究院周育森教授的大力支持。经费获得国家自然科学基金重点项目及中国医学科学院创新工程重大项目的资助。
 

参考文献:

1 Zhang X, Ding X, Zhu Y, Chong H, Cui S, He J, Wang X, He Y. Structural and functional characterization of HIV-1 cell fusion inhibitor T20. AIDS. 2018 Aug 8.doi: 10.1097/QAD.0000000000001979. 

2 Chong H, Zhu Y, Yu D, He Y. Structural and Functional Characterization of Membrane Fusion Inhibitors with Extremely Potent Activity against HIV-1, HIV-2,and Simian Immunodeficiency Virus. J Virol. 2018 Aug 8. pii: JVI.01088-18. doi:10.1128/JVI.01088-18. 

3 Yu D, Ding X, Liu Z, Wu X, Zhu Y, Wei H, Chong H, Cui S, He Y. Molecular mechanism of HIV-1 resistance to sifuvirtide, a clinical trial-approved membrane fusion inhibitor. J Biol Chem. 2018 Aug 17;293(33):12703-12718. doi:10.1074/jbc.RA118.003538. 

4 Chong H, Xue J, Zhu Y, Cong Z, Chen T, Guo Y, Wei Q, Zhou Y, Qin C, He Y.Design of Novel HIV-1/2 Fusion Inhibitors with High Therapeutic Efficacy in Rhesus Monkey Models. J Virol. 2018 Jul 31;92(16). pii: e00775-18. doi:10.1128/JVI.00775-18. 

5 Zhu Y, Zhang X, Ding X, Chong H, Cui S, He J, Wang X, He Y. Exceptional

potency and structural basis of a T1249-derived lipopeptide fusion inhibitor against HIV-1, HIV-2, and simian immunodeficiency virus. J Biol Chem. 2018 Apr 6293(14):5323-5334. doi: 10.1074/jbc.RA118.001729. 

6 Wu X, Liu Z, Ding X, Yu D, Wei H, Qin B, Zhu Y, Chong H, Cui S, He Y.

Mechanism of HIV-1 Resistance to an Electronically Constrained α-Helical Peptide Membrane Fusion Inhibitor. J Virol. 2018 Mar 14;92(7). pii: e02044-17. doi:10.1128/JVI.02044-17. 

7 Ding X, Zhang X, Chong H, Zhu Y, Wei H, Wu X, He J, Wang X, He Y. Enfuvirtide (T20)-Based Lipopeptide Is a Potent HIV-1 Cell Fusion Inhibitor: Implications for Viral Entry and Inhibition. J Virol. 2017 Aug 24;91(18). pii: e00831-17. doi:10.1128/JVI.00831-17. 

8 Chong H, Xue J, Xiong S, Cong Z, Ding X, Zhu Y, Liu Z, Chen T, Feng Y, He L, Guo Y, Wei Q, Zhou Y, Qin C, He Y. A Lipopeptide HIV-1/2 Fusion Inhibitor with Highly Potent In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo Antiviral Activity. J Virol. 2017 May 12;91(11). pii: e00288-17. doi: 10.1128/JVI.00288-17.

9 Xiong S, Borrego P, Ding X, Zhu Y, Martins A, Chong H, Taveira N, He Y.A Helical Short-Peptide Fusion Inhibitor with Highly Potent Activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1), HIV-2, and Simian Immunodeficiency Virus.J Virol. 2017 Jan 1; 91(1): e01839-16. doi:  10.1128/JVI.01839-16.

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