Hello guest, Register  |  Sign In
秦成峰/满江红/史佩勇合作组发现寨卡减毒活疫苗可治疗恶性脑瘤 | mBio
at :2018/9/20 11:08:11    

日前,军事科学院军事医学研究院联合国内外多家科研单位协同攻关,成功将寨卡病毒疫苗株开发为新型溶瘤病毒,为胶质母细胞瘤的临床治疗开辟了新的方向。该研究于2018年9月18日在线发表于美国微生物学会权威期刊mBio上。原文题为“Treatment of Human Glioblastoma with a Live Attenuated Zika Virus Vaccine Candidate”。

原文链接:

https://mbio.asm.org/content/9/5/e01683-18


 

近日,美国参议员约翰·麦凯恩去世的消息,让胶质母细胞瘤再次进入公众视野。脑胶质瘤是最为常见的脑肿瘤,依据严重程度分为I-IV级;其中最高级别IV又称为胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)。胶质母细胞瘤是人类肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一,患者平均生存期只有14个月左右。胶质母细胞瘤的治疗手段主要包括手术和放化疗,但是常规治疗后患者复发率几乎达到100%。最新的研究发现,胶质瘤干细胞(GSC)可能是患者复发的关键所在。胶质瘤干细胞是胶质瘤内一群具有自我更新及多向分化潜能的肿瘤细胞,在抵抗放、化疗等过程中发挥重要作用。如何特异杀伤GSC成为攻克GBM的瓶颈之一

 

军事医学研究院秦成峰团队一直从事虫媒黄病毒的研究,在应对全球寨卡大流行疫情期间,与合作人员共同发现,寨卡病毒可以特异地感染和杀伤神经前体细胞和神经干细胞(Science, 2017; Cell Stem Cell, 2016)。由于神经前体细胞和胶质瘤干细胞的某些生物学特征非常相似,研究人员意识到寨卡病毒或许能够特异杀伤胶质瘤干细胞,用于胶质母细胞瘤的治疗。但是,寨卡病毒是一种重要的人类病原体,感染人类后会导致系列疾病,显然无法直接应用于临床治疗。据本文第一作者陈奇介绍:“尽管多数人感染寨卡病毒并不发病,即使发病症状也非常轻微,但不能因此就忽略潜在的风险,尤其是将来可能需要通过脑内给药进行治疗,就更需要特殊手段保证其安全性。” 为此,军事医学研究院秦成峰团队和德克萨斯大学史佩勇团队分别通过基因工程的方法,研发了不同类型的寨卡减毒活疫苗,神经毒力与野生毒株相比明显降低,在小鼠和恒河猴模型中均非常安全,高剂量接种后不会导致任何疾病症状(Nature Medicine, 2017; Nature Communications, 2018)。进一步小鼠实验表明表明,该疫苗株颅内注射亦非常安全,不会导致任何神经症状和行为学异常,神经毒力比目前广泛使用的乙脑疫苗还要低。

 

在此基础上,研究人员进一步在细胞水平评估了寨卡疫苗株对胶质瘤干细胞的溶瘤活性,结果发现,寨卡疫苗株可高效感染胶质瘤干细胞,并快速诱导大量细胞死亡,阻止肿瘤球形成(图1);更重要的是,寨卡疫苗株仅对胶质瘤干细胞表现出较高的杀伤效果,对分化后的胶质瘤细胞感染率非常低,能够有效避免“误伤”正常脑细胞。在此基础上,研究人员建立了基于病人来源的胶质瘤干细胞的小鼠模型,并通过模拟肿瘤复发的程序进行治疗。结果发现,与对照组小鼠相比,治疗组小鼠脑内胶质瘤干细胞数量大幅减少,同一时间点胶质瘤干细胞比例仅为对照组一半左右。更为重要的是,寨卡疫苗治疗组小鼠不仅脑内肿瘤发生时间明显延后,而且生存周期显著延长,显示出了优越的临床转化应用前景。

 

图1 寨卡疫苗株可高效感染胶质瘤干细胞,并快速诱导大量细胞死亡,阻止肿瘤球形成。

 

最后,研究人员通过对寨卡病毒感染前后的胶质瘤干细胞进行转录组分析发现,寨卡病毒感染胶质瘤干细胞可以同时激活细胞凋亡相关蛋白、炎症因子、I型干扰素相关基因等多种关键信号分子的表达,表明寨卡疫苗的抑瘤作用可能是通过不同信号通路协同作用实现的。目前,该疫苗正在按照溶瘤病毒申报注册要求进行生产工艺研究。下一步研究人员计划与临床医生合作测试该疫苗对胶质母细胞瘤患者治疗的有效性和安全性。

 

军事医学研究院微生物流行病研究所陈奇博士、叶青博士,国家生物分析中心吴瑾博士,中国医学科学院苏州系统生物学研究所马烽博士为论文并列第一作者,军事医学研究院秦成峰研究员、国家生物医学分析中心满江红研究员,美国德克萨斯大学史佩勇教授为论文的并列通讯作者。军事脑科学研究所吴海涛研究员为本文做出重要贡献。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、牛顿高级学者基金的支持。

 

参考文献:

1. Yuan L, Huang XY, Liu ZY, Zhang F, Zhu XL, Yu JY, Ji X, Xu YP, Li G, Li C, Wang HJ, Deng YQ, Wu M, Cheng ML, Ye Q, Xie DY, Li XF, Wang X, Shi W, Hu B, Shi PY, Xu Z, Qin CF. A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. Science. 2017 Nov 17; 358(6365):933-936. doi:10.1126/science.aam7120.

2. Li C, Xu D, Ye Q, Hong S, Jiang Y, Liu X, Zhang N, Shi L, Qin CF, Xu Z. Zika Virus Disrupts Neural Progenitor Development and Leads to Microcephaly in Mice. Cell Stem Cell. 2016 Nov 3;19(5):672. doi: 10.1016/j.stem.2016.10.017.

3. Li XF, Dong HL, Wang HJ, Huang XY, Qiu YF, Ji X, Ye Q, Li C, Liu Y, Deng YQ, Jiang T, Cheng G, Zhang FC, Davidson AD, Song YJ, Shi PY, Qin CF. Development of a chimeric Zika vaccine using a licensed live-attenuated flavivirus vaccine as backbone. Nat Commun. 2018 Feb 14;9(1):673. doi: 10.1038/s41467-018-02975-w.

4. Shan C, Muruato AE, Nunes BTD, Luo H, Xie X, Medeiros DBA, Wakamiya M, Tesh RB, Barrett AD, Wang T, Weaver SC, Vasconcelos PFC, Rossi SL, Shi PY. A live-attenuated Zika virus vaccine candidate induces sterilizing immunity in mouse models. Nat Med. 2017 Jun;23(6):763-767. doi: 10.1038/nm.4322. 

 

扩展阅读

VS好文推荐 | 黄病毒专题(2016-2017)

Home |  Resources |  About Us |  Support |  Contact Us |  Privacy |  Powered by CanSpeed | 
Copyright © 2015 Virologica Sinica. All rights reserved