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医科院病原所在基孔肯雅病毒蛋白棕榈酰化机制研究方面取得新进展
at :2018/11/16 8:35:02    

近日,中国医学科学院病原生物学研究所张磊亮团队在基孔肯亚病毒nsP1的棕榈酰化机制方面取得新进展,发现棕榈酸能够补偿脂肪酸合酶FASN抑制剂的抗基孔肯亚病毒效果,揭示了FASN影响基孔肯亚病毒nsP1蛋白的棕榈酰化,并确定了nsP1的棕榈酰化位点及参与nsP1蛋白棕榈酰化的棕榈酰转移酶。相关成果发表在Journal of Virology上,原文题为”Fatty acid synthase promotes the palmitoylation of Chikungunya virus nsP1”。
 

基孔肯雅病毒(CHIKV)是披膜病毒科甲病毒属的一员,是一种单股正链RNA病毒,其感染后最典型的症状是关节疼痛。目前尚无针对CHIKV的商业化疫苗。脂肪酸合酶(FASN,Fatty acid synthase)在许多病毒的生命中扮演着重要的角色,而FASN如何参与CHIKV复制尚不清楚。

 

该团队发现脂肪酸合成酶的两个抑制剂C75和cerulenin都能抑制CHIKV的RNA和蛋白水平。脂肪酸合成酶的重要产物——棕榈酸能够拯救脂肪酸合成酶抑制剂对病毒复制的抑制作用。棕榈酸可以促进蛋白的S棕榈酰化,用棕榈酰化抑制剂2-BP能够削弱基孔肯雅病毒侵染,而棕榈酸能拯救2-BP对病毒的抑制作用。利用蛋白棕榈酰化预测,该团队发现基孔肯雅病毒nsP1蛋白可发生棕榈酸化修饰,其S棕榈酰化位点可能位于C417-419。通过棕榈酰化生化鉴定实验发现这三个位点是nsP1蛋白S棕榈酰化的关键位点图1)。抑制nsP1的棕榈酰化减少了nsP1在细胞表面的定位。将CHIKV病毒nsP1的棕榈酰化位点突变后,细胞内病毒RNA水平显著下降,与野生型相比大约降低了四个数量级,这说明nsP1蛋白的棕榈酰化与病毒复制相关。这些结果表明,脂肪酸合成酶抑制剂对病毒的抑制可能是因为nsP1蛋白的S棕榈酰化受到影响。

 

图1 基孔肯雅病毒nsP1的棕榈酰化位点是C417-419。

 

蛋白的S棕榈酰化主要是由具有锌指D-H-H-C结构域的棕榈酰化转移酶(ZDHHC)所介导的,而基孔肯雅病毒的nsP1是由哪个棕榈酰化转移酶所催化还不清楚。该研究团队接下来系统筛选了影响基孔肯雅病毒nsP1蛋白棕榈酰化的棕榈酰基转移酶。通过免疫共沉淀实验发现ZDHHC2 和ZDHHC19与nsP1有很强的相互作用,当敲降细胞内的ZDHHC2和ZDHHC19后,nsP1蛋白的棕榈酰化水平明显下降,而且病毒复制受到抑制。

 

综上所述,该团队聚焦基孔肯雅病毒nsP1的S棕榈酰化,确定了nsP1蛋白的S棕榈酰化位点,阐明脂肪酸合成酶抑制剂能够削弱nsP1的棕榈酰化,探讨了影响nsP1棕榈酰化修饰的棕榈酰化转移酶,揭示了甲病毒属nsP1的S棕榈酰化机制 (图2)。本研究为深入研究CHIKV的感染机制提供了重要线索,也为研究甲病毒属病毒蛋白的棕榈酰化提供了思路。 

 

图2 基孔肯雅病毒nsP1棕榈酰化机制模式图

 

中国医学科学院/北京协和医学院病原生物学研究所硕士毕业生张娜为论文第一作者,张磊亮为论文通讯作者,赵洪建也为该研究做出重要贡献。本研究得到国家重点研发计划(2016YFD0500304)、国家自然科学基金项目(81871663, 81471955, 81672035)以及医科院创新工程(2016-I2M-3-020)的资助。

原文链接:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30404808

 

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