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Nucleic Acids Res发表武汉大学丙型肝炎病毒G-四聚体靶标研究成果
at :2018/11/29 8:43:12    

2018年11月20日,核酸研究领域权威期刊Nucleic Acids Research(IF: 11.561)发表了武汉大学章晓联教授团队和周翔教授团队在靶向病毒G四聚体结构的抗丙型肝炎病毒复制分子机制研究中取得的最新研究成果,该成果发现了宿主蛋白靶向病毒G四聚体结构的抗HCV复制的新机制,为抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)和治疗肝癌提供了新的靶标。原文题为“Binding of cellular nucleolin with the viral core RNA G-quadruplex structure suppresses HCV replication” 。这是继章晓联教授团队和周翔教授团队合作于2016年在Science Advances论文的后续研究成果。
 

病毒性肝炎目前是中国最重大的传染病,其中丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV) 感染者约4000万人。HCV感染是导致人类慢性肝病和肝癌的重要原因。由于目前HCV感染免疫机制尚不完全明晰,因此丙型肝炎仍缺乏有效的疫苗,且现有药物存在易诱导耐药株产生等问题,因此亟需发掘新的抗HCV药物靶标。章晓联教授一直致力于HCV的分子及感染免疫相关研究,并取得了一系列突破性成果。

 

G四聚体结构 (G-quadruplex, G4) 是一种重要的核酸四链二级结构,近年来发现G4结构在一些病毒基因组、癌基因和端粒中广泛存在,病毒中的G4在病毒的复制、翻译中发挥重要作用。2016年,章晓联教授和周翔教授团队首次发现HCV的core基因存在一段高度保守的富G序列,可形成G4 RNA结构。而PDP等小分子配体可靶向稳定core G4结构,并抑制病毒复制和翻译,该发现为抗HCV药物开发,提供了一条极具前景的新途径 (Wang SR et al., Science Advances, 2016. 2(4): e1501535) (IF: 13)。但HCV core RNA G4与宿主细胞蛋白的相互作用,以及HCV core RNA G4在机体HCV感染和发病机制中的作用尚不清楚。

 

章晓联教授和周翔教授团队通过biotin-G4 RNA pulldown结合LC-MS/MS和Western Blot发现了一种宿主细胞蛋白-核仁素 (nucleolin, NCL),可靶向结合HCV core RNA G4结构。在体外和活病毒细胞生理条件下,证实了NCL和野生型HCV core RNA G4之间的直接相互作用和共定位,而NCL和G4突变的core RNA之间没有发现明显的相互作用。且NCL可稳定HCV core RNA G4结构(图1)。此外,还发现小分子G4配体PDP、PDS可特异性抑制NCL与HCV core RNA G4结合,为G4配体应用于HCV及所导致肝癌的治疗提供了新思路。

 

图1 宿主核仁素可稳定HCV core RNA G4结构。

 

HCV感染诱导NCL mRNA和蛋白表达,而NCL抑制野生型病毒的复制和表达,但不抑制G4突变的病毒。沉默NCL大大提高病毒RNA复制。研究结果为抗病毒天然免疫提供了新的见解,即NCL可能作为宿主因子,参与靶向HCV G4结构的抗病毒天然免疫机制,即HCV感染诱导细胞表达NCL,NCL与病毒core RNA G4结构结合参与抑制HCV复制。

 

图2  宿主核仁素NCL与病毒core RNA G4结构结合参与抑制HCV复制。

 

该文章的第一作者是章晓联教授的研究生卞文秀和博士谢焱,通讯作者是章晓联教授和周翔教授。相关工作受到国家自然科学基金重大项目、国家重大传染病专项、科学技术部高技术研究发展中心重点研发计划等项目的支持。

原文链接:

https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky1177/5193559

 

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