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中山大学张萍教授组揭示新的登革病毒宿主因子调控病毒复制的机制
at :2018/12/6 14:39:46    

近期,中山大学张萍教授组在黄病毒与宿主细胞相互作用领域取得新进展,该课题组首次报道了宿主蛋白RNA解旋酶A(RHA)在黄病毒的复制过程中发挥重要的促进作用,并阐明了其分子机制。研究成果在线发表在病毒学国际期刊Journal of Virology上,原文题为“RNA helicase A is an important host factor involved in dengue virus replication”。
 

登革病毒(Dengue virus,DENV)是引起世界上感染人数最多、威胁最严重的虫媒黄病毒;其感染可引起登革热、登革出血热和登革休克综合症等。目前,临床上尚没有有效的疫苗和针对性的药物可用。近年来,参与病毒复制的宿主蛋白成为抗病毒药物的作用靶标。

 

课题组前期筛选得到了一个与固有免疫蛋白PKR结合的蛋白,RNA解旋酶A (RNA helicase A,RHA)。RHA主要位于细胞核中,常在胞核和胞质穿梭;它参与了RNA转录、加工与出核、mRNA的翻译等多个RNA代谢过程。有研究报道了RHA参与了HIV、手足口病毒、流感病毒、粘液瘤病毒等病毒的复制过程,但RHA是否调控黄病毒的复制尚不明确。研究人员发现RHA在登革病毒感染后出核(图1A);当在不同组织来源的细胞中(肺癌上皮细胞A549,原代巨噬细胞以及肝癌细胞HepG2等)沉默RHA后,病毒粒子水平均显著下调(图1B-F)。此外,RHA可促进多个黄病毒的多轮复制,包括DENV2 NGC株,DENV2 16681株以及日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)等,但对寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)复制水平没有显著影响(图1G)。

  

图一 RHA在黄病毒的复制过程中发挥促进作用
 

 

接下来,研究人员明确了RHA参与登革病毒复制的具体阶段。他们发现沉默RHA对于病毒吸附和内吞过程没有影响(图2A);但显著下调了登革病毒的RNA水平(图2B)和病毒蛋白水平(图2C-E)。进一步的复制子实验,证实RHA没有直接影响病毒蛋白的翻译过程,而是通过促进病毒RNA的复制间接影响病毒蛋白的表达(图2F)。

 

图二 RHA促登革病毒复制阶段的鉴定 
 

 

更进一步,研究人员揭示了RHA的促病毒效应并不依赖于其解旋酶活性;且RHA与登革病毒RNA、非结构蛋白发生结合。这些结果提示,登革病毒可招募RHA蛋白进入其复制复合物,RHA通过结合病毒蛋白和RNA,发挥“scaffold”作用,从而促进病毒RNA的复制,最终促进登革病毒的繁殖。该研究发现了一个新的登革病毒宿主因子,并系统阐明了作用机制,为抗病毒药物研发提供了潜在的靶标。

 

汪义博士生是本论文的第一作者,张萍教授与何军芳老师为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金(81371794)、广东省科学和技术计划(2017A050501012,2016A020219003)、广东省自然科学基金(2017A030313504,2014A030311007)以及中山大学基本业务科研基金(17ykjc01)的资助。

 

通讯作者简介: 

张萍教授课题组研究方向是宿主细胞与黄病毒之间的相互作用,包括抗病毒的固有免疫调控机制、参与黄病毒复制的宿主因子研究。近期研究成果发表于Journal of Virology、Journal of Cell Science、Journal of Infection、Immunology、Archives of Virology、Biochemical and Biophysical Research Communications、Virologica Sinica等期刊。

 

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