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病毒学国家重点实验室陈新文课题组揭示NTCP参与HBV生活周期的新功能及作用机制
at :2019/1/2 9:24:56    

近日,国际学术期刊Emerging Microbes & Infection在线发表了病毒学国家重点实验室陈新文课题组的最新研究成果,论文题目为Upregulation of HBV transcription by sodium taurocholate cotransporting polypeptide at thepostentry step is inhibited by the entry inhibitor Myrcludex B(牛磺胆酸钠共转移多肽可以在进入后环节上调HBV的转录,这种上调作用可以被HBV进入抑制剂Myrcludex B抑制)。该研究揭示了牛磺胆酸钠共转移多肽(NTCP)除作为乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染进入的受体外,还可以在感染进入后环节参与调控HBV的转录;同时,证实了Myrcludex B(MyrB)具有双重的抗病毒效果,为MyrB进一步的临床应用提供了参考。
 

HBV属于嗜肝DNA病毒科,主要感染人的肝细胞,可导致急性或慢性肝炎。HBV的慢性感染可显著提高肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发病率。据世界卫生组织相关报道,全世界约2.57亿人正遭受着HBV感染的困扰,而在2015年约有90万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。

 

NTCP特异性地在肝细胞中表达,为一种细胞膜定位的糖蛋白。NTCP 负责约80%的胆酸摄取,在胆酸的肝肠循环中发挥着重要作用。除胆酸转运功能外,人的NTCP已被鉴定为HBV的功能性受体。HBV通过其L蛋白的preS1区与NTCP结合感染肝细胞,模拟preS1的多肽MyrB可以通过与NTCP的竞争性结合阻断HBV的感染,成为新型潜在治疗HBV的药物。此外,MyrB与NTCP的竞争性结合也干扰了NTCP生理条件下的胆酸转运功能。

 

本研究的结果显示,NTCP可以通过其胆酸转运功能激活核受体FxRα从而上调HBV EN2/Core启动子活性,促进HBV的转录(图1);抑制剂MyrB可以通过阻断NTCP的胆酸转运有效抑制由NTCP上调的HBV转录(图2),这一结果也在体外HBV感染系统和高压尾静脉注射HBV表达质粒的小鼠模型中得到了证实。这些研究结果表明,NTCP除作用于HBV感染进入环节,还可以通过其胆酸转运功能上调HBV的复制,而这种上调作用可以被靶向NTCP的抑制剂MyrB所削弱。这提示MyrB作为治疗HBV的潜在新型药物,不仅可以阻断HBV的感染进入,还可能会抑制细胞内HBV的复制。这些发现加深了对NTCP在HBV生活周期中作用的了解。此外,本研究也为靶向NTCP的抗病毒药物研发及其临床综合表现的评估提供了参考。

 

论文第一作者为博士生赵凯涛,通讯作者为陈新文研究员和吴春晨副研究员。该研究得到了国家自然科学基金(81601760、31770180)、国家重点基础研究发展计划(2013CB911100)、中国科学院青年创新促进会(2016303)的资助。
 

图1. NTCP通过激活核受体FxRa上调HBV EN2/Core启动子活性继而促进HBV的转录和复制

 

图2. MyrB通过阻断NTCP的胆酸转运抑制由NTCP上调的HBV转录和复制 

 

文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41426-018-0189-8
 

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