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Nature Rev Microbiol | 我国学者深度解析寨卡病毒进化之谜
at :2019/1/21 9:05:29    
应Nature Reviews Microbiology(《自然综述-微生物学》)杂志主编Ursula Hofer博士邀请,军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所秦成峰研究团队联合泰山医学院、中山大学医学院等单位,对寨卡病毒的起源、进化和致病机制进行了深入分析,系统阐述了寨卡病毒如何从一个无人知晓的普通病毒逐步演变为威胁全球的重要病原体。论文日前以“The evolution of Zika virus from Asia to the Americas”(寨卡病毒的进化:从亚洲到美洲)为题在线发表。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41579-018-0134-9
 

寨卡病毒是一种古老的病毒,最早于1947年分离自非洲乌干达寨卡森林,并因此得名。2007年以前,寨卡病毒感染引起的病例非常少见,症状也非常轻微,仅在非洲、亚洲等少数国家和地区有过报道。2007年以来,寨卡病毒先后在多个太平洋岛屿中暴发流行,并最终席卷美洲大陆,感染人数超过百万。尤其值得注意的是,孕妇感染寨卡病毒后可导致胎儿流产、新生儿小头畸形等严重疾病,仅2016年期间美洲地区小头畸形确诊病例超过两千,严重威胁公共卫生和人口健康,给当地造成了严重的经济和社会负担。

寨卡病毒基因组为长约11 kb的单股正链RNA。基因组由两端的非编码区(UTR)和内部单一的开放读码框构成(图1)。其中,开放读码框编码一个长的聚蛋白前体,经宿主及病毒蛋白酶切割后形成3个结构蛋白(衣壳蛋白C、前膜/膜蛋白prM/M和包膜糖蛋白E)和7个非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。

病毒基因组末端存在有多种复制翻译必需的顺式作用RNA结构元件,分别行使病毒复制酶募集、基因组环化,协调以上两种过程,以及促进翻译等功能。此外,3′-UTR中的xrRNAs可抵抗宿主Xrn1核酸外切酶对其下游基因组的降解,从而介导了寨卡病毒亚基因组RNA (sfRNA)的产生。sfRNA可通过多种途径拮抗宿主天然免疫系统,因此是决定寨卡病毒致病性的重要因素。

 
图1 寨卡病毒基因组结构及其编码蛋白


寨卡病毒prM蛋白中的单个氨基酸位点突变S139N可显著增强其对神经前体细胞的嗜性,进而导致更为严重的小颅畸形;而NS1蛋白中的A982V突变不但增强了寨卡病毒从宿主到蚊虫媒介的传播能力,而且有助于逃避宿主的抗病毒天然免疫系统,这些适应性突变的出现共同赋予了寨卡病毒新的生物学特征(图2)。
图2 寨卡病毒的突变及与其致病性和传播能力的潜在关系

论文分析了决定寨卡病毒神经毒力和传播效能的关键氨基酸位点及其作用机制,并着重分析了139、982以及2634等重要位点的时空多态性和遗传变异规律,将寨卡病毒亚洲家系流行株划分成不同基因型,从而明确了寨卡病毒在从亚洲向美洲地区传播的路线及关键时间节点(图3)。

通过分析139、982、2634等位点的氨基酸差异,可将寨卡病毒亚洲家系分为SAT、SAM、SVM、NVM、NVV等基因型。其中SAT仅在上世纪六十年代在马拉西亚的蚊虫中发现,而SAM和SVM基因型可能已经在东南亚长期共存。其中SAM基因型是引起2007年Yap岛寨卡病毒流行的元凶,而SVM基因型造成了2016年新加坡流行,并可能是2013年引起法属波利尼西亚流行的NVM基因型的直接祖先。据计算,在2013年5 -12月期间,NVM基因型由法属波利尼西亚传入南美。在此过程中M2634V变异出现并固定下来,从而导致后来在美洲大陆蔓延的NVV基因型的产生。
图3 寨卡病毒亚洲家系的遗传变异规律及其传播路线和时间节点

该文还总结了可能影响寨卡病毒流行与致病的其它因素,如全球运输与交流的增多、人口增长与城市化、气候变化导致蚊虫媒介分布范围扩大等。同时呼吁加强基础研究,建立更加真实的动物模型,进一步揭示决定寨卡病毒独特传播途径的分子机制。文章最后指出,寨卡病毒东南亚早期分离株呈现较高的遗传多样性,在寨卡病毒的传播和扩散过程中起到关键作用,当前迫切需要加强媒介和野生动物中寨卡病毒的检测和监测,这对亚太地区乃至全球寨卡疫情的预防和控制具有重要意义。

据悉,本文第一作者刘忠钰博士目前已正式入职中山大学医学院,担任副教授、课题组组长。军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所秦成峰研究员、泰山医学院史卫峰教授为本文通讯作者。 


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