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Science Advances | 中美机构5年合作研究发现艾滋病毒导致免疫损伤的关键分子机制并提出功能性治愈的新理论
at :2019/1/25 10:03:51    
近日, 中国医科大学尚红教授团队与美国乔治梅森大学吴云涛教授团队在国际权威杂志Science Advances (IF=11.511)上发表题为“Cofilin hyperactivation in HIV infection and targeting the cofilin pathway using an anti-α4β7 integrin antibody”(HIV感染过程中丝切蛋白超活化机制及使用整合素α4β7抗体靶向修复丝切蛋白通路)的研究成果。本研究通过大量临床数据发现并证明丝切蛋白(cofilin)慢性活化程度可作为临床上一个新的检测免疫功能损伤及恢复程度的标志。本研究第一次提出修复cofilin功能性失调是达到艾滋病功能性治愈需要克服的一个主要障碍,并提出了全新的治疗理论。
原文链接:
http://advances.sciencemag.org/content/5/1/eaat7911

在HIV感染过程中,病毒通过其表面蛋白gp120结合辅助受体CD4及共受体CXCR4或CCR5诱导信号转导,进而实现对T细胞的感染。HIV感染可导致CD4 T细胞一系列功能障碍,包括T细胞迁移及归巢功能损伤。目前单纯的抗艾滋病毒鸡尾酒疗法(ART)能够明显延长HIV感染者的寿命,但却不能够实现疾病的完全治愈及免疫系统的完全恢复。 

HIV通过结合CXCR4或CCR5引发信号转导,能够使丝切蛋白(cofilin)活化,促使肌动蛋白运动,协助CD4 T细胞中感染的HIV病毒颗粒向细胞核转移。HIV感染者的CD4 T细胞会长期暴露于病毒蛋白(如gp120),尤其在急性期感染过程中,持续的病毒诱导信号能够引发cofilin失调进而导致T细胞迁移障碍。我们通过对300多位受试者外周血CD4 T细胞中cofilin的磷酸化水平进行检测。经分析发现,HIV感染者cofilin的磷酸化水平显著低于健康者,而ART并不能使这种低水平的cofilin磷酸化得到有效恢复(图1)。提示HIV感染者体内cofilin超活化不能被ART有效控制。进一步分析还发现HIV感染后cofilin的磷酸化可以预示患者在ART治疗后CD4 T细胞的恢复情况。
 

图1 HIV感染者中cofilin超活化,且ART治疗并不能使这种低水平的cofilin磷酸化有效恢复。
 
T细胞迁移受控于cofilin的磷酸化与非磷酸化循环,而这种周期性循环能够被LIMK调节。为明确cofilin超活化对T细胞迁移的影响,进一步,我们使用R10015(LIMK抑制剂)诱导cofilin超活化进而抑制T细胞的趋化作用,并使用整合素α4β7抗体Act-1刺激CXCL12介导的T细胞趋化作用。我们的研究表明cofilin的超活化直接影响T细胞的迁移作用,且α4β7抗体能部分挽救cofilin超活化所导致的细胞迁移功能障碍,因此我们提出对HIV感染者新的治疗理念“kick and go”,即通过联合使用ART及辅助性降低cofilin活化的治疗,促进T细胞迁移及组织细胞再分布,从而有效促进HIV感染者免疫系统的功能重建(图2)。

图2 HIV感染导致cofilin超活化及靶向cofilin通路治疗的模型
 
中国医科大学及乔治梅森大学联合培养博士后何思佳、傅雅静,乔治梅森大学科研助教郭佳博士为该论文的共同第一作者,中国医科大学尚红教授和乔治梅森大学吴云涛教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到了美国NIH资助项目(1R01MH102144、1R03AI110174、R01AI093998、R56AI118453 )及中国十三五国家科技重大专项(2017ZX10201101)等项目资助。
 

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