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中国农科院兰州兽医所口蹄疫流行病学创新团队在口蹄疫病毒研究领域取得新进展

近期,中国农业科学院兰州兽医研究所口蹄疫流行病学创新团队在口蹄疫病毒研究领域取得新进展,揭示了一个新的宿主蛋白DNAJA3的抗病毒机制。成果在线发表在国际病毒学期刊Journal of Virology上,原文题为“Cellular DNAJA3, a Novel VP1-Interacting Protein, Inhibits Foot-and-Mouth Disease Virus Replication by Inducing Lysosomal degradation of VP1 and Attenuating its Antagonistic Role on the IFN-β signaling pathway”。

口蹄疫病毒(Foot-and-mouth disease virus,FMDV)是一种能够感染多种偶蹄动物,并造成严重的经济、政治和社会问题的烈性传染病的病原,属于微RNA病毒科口蹄疫病毒属的单股正链RNA病毒,基因组全长约8500 bp,编码一个多聚蛋白,随后多聚蛋白裂解产生四种结构蛋白和八种非结构蛋白。结构蛋白VP1具有多种功能,含有高度保守的受体结合位点和抗原决定簇,还具有免疫抑制作用。该研究团队前期研究鉴定出一种与其相互作用的宿主蛋白DNAJA3,然而,该蛋白及其互作对FMDV复制和调控机制仍然不清楚。

在本研究中,研究人员鉴定出一种能够与VP1相互作用的宿主蛋白DNAJA3(DnaJ Heat Shock Protein Family (Hsp40) Member A3),该蛋白是进化保守的分子伴侣蛋白,具有多种功能,包括调节蛋白转录、翻译和折叠等。进一步研究表明DNAJA3的J domain和VP1的K208位点是DNAJA3和VP1相互作用的关键位点。过表达DNAJA3显著抑制FMDV的复制,而敲低或敲除DNAJA3对FMDV的复制具有相反的作用。随后,利用反向遗传学方法拯救出了VP1 K208A突变株,并验证了宿主蛋白DNAJA3通过该关键位点抑制FMDV复制(图1)。
图1 VP1 K208位点是DNAJA3抑制FMDV复制的关键位点

为了阐明DNAJA3抑制FMDV复制的具体机制,研究人员发现DNAJA3能够降解VP1蛋白,并且药物抑制剂筛选试验表明DNAJA3通过溶酶体通路降解VP1。随后的试验表明DNAJA3能够与自噬溶酶体通路中的LC3互作并激活溶酶体通路来降解FMDV VP1,从而抑制FMDV的复制。进一步试验发现VP1对IFN-β信号通路有抑制作用,而且该抑制作用发生在IRF3水平,同时,VP1还能够抑制IRF3的磷酸化、二聚体和核转移。但是DNAJA3蛋白能够削弱这种抑制作用。总之,本研究首次揭示了一个新的DNAJA3抗病毒机制,其通过自噬溶酶体通路降解VP1,并且削弱VP1诱导的对IFN-β信号通路的抑制效应(图2)。


图2 DNAJA3与VP1互作抑制FMDV复制模式图

中国农业科学院兰州兽医研究所郑海学研究员为该论文通讯作者,博士研究生张伟和副研究员杨帆为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目(No. 31602090 、31672585和2017YFD0501103 )、甘肃省杰青项目(1606RJYA280)和院创新工程项目和重点实验室成果和人才培育等项目的资助。
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