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复旦大学蔡启良组发现疱疹病毒潜伏复发的通用分子机制 | PLoS Pathogens

近日,复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室蔡启良教授团队在病原学领域权威期刊PLOS Pathogens在线发表题为“STAT6 degradation and ubiquitylated TRIML2 are essential for activation of human oncogenic herpesvirus”的论文,报道了不同疱疹病毒重新激活复发的通用分子机制
文章链接:
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1007416


全世界超过90%人口感染不同类型的疱疹病毒,目前已知有8种疱疹病毒感染人类,根据感染特性不同可分为α、β、γ三个亚型。其中γ亚型疱疹病毒EBV和KSHV与淋巴瘤等多种恶性肿瘤发生密切相关。人体内疱疹病毒感染常处于健康潜伏状态,当受到外界刺激和机体免疫力低下时,潜伏的疱疹病毒能够重新激活复制,并释放大量子病毒颗粒。多年来科学家们对此病毒如何从“潜伏-复发”的过程进行了大量研究,并了解了不同亚型疱疹病毒蛋白与宿主相互作用起调控作用,但对于不同亚型疱疹病毒是否存在通用的复发机制尚不清楚

蔡启良团队经过近十年研究,先后发现了转录激活因子STAT6在疱疹病毒KSHV利用细胞因子IL-4和IL-13进行差异调控,促进肿瘤细胞的增殖与生存(J Virol 2010,2015),及其在建立和维持KSHV的潜伏感染等发挥关键性作用(PLoS Pathog 2017)。在前期工作上,本研究进一步发现了STAT6低表达与疱疹病毒裂解激活密切相关。STAT6低表达主要通过K48和K63泛素化修饰介导泛素-蛋白酶体和溶酶体途径降解。STAT6降解影响了多种炎性因子、MHCII相关分子以及抗凋亡蛋白的表达调控,尤其可上调表达肿瘤抑制蛋白TRIML2并促进其K48泛素化修饰,从而延长细胞凋亡,促进病毒颗粒的释放。深入研究发现三种亚型疱疹病毒包括HSV-1、HCMV和EBV的裂解激活均发生STAT6降解及TRIML2泛素化修饰现象(图1)。


本研究结果不仅揭示了不同亚型疱疹病毒复发的一种共用机制,对其它潜伏感染病毒的潜伏-复发也具有借鉴意义;同时也表明了STAT6可作为研发抗不同亚型疱疹病毒的新靶点,具有潜在的临床诊治应用前景。

复旦大学基础医学院医学分子病毒学重点实验室博士生顾峰王冲、青年教师王玉燕和上海交通大学魏芳副研究员为论文的共同第一作者,蔡启良研究员为论文的通信作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然基金委面上项目的支持。

通讯作者简介


蔡启良研究员, 博士生导师,教育部新世纪人才,微环境与肿瘤病毒学科带头人。2004年中国医学科学院中国协和医科大学博士,2004-2012年美国宾夕法尼亚大学博士后、助理研究员。2012年复旦大学医学分子病毒学教育部/卫健委重点实验室工作至今。长期从事病毒性血液、皮肤和神经等肿瘤致病机制及诊治应用研究,取得了系列重要成果。在国际上率先提出了“病毒与微环境互作致病”理论,开辟了靶向病毒性肿瘤药物研究的新方向;鉴定了针对微环境应激、免疫逃避及病毒持续感染的多个分子靶标,并筛选获得了其相应抗肿瘤和病毒的小分子候选药物。在国际病毒学权威杂志PLoS Pathog、Cell Reports、J Virol等发表SCI系列文章50余篇、申请专利9项授权5项,主编英文专著1部。获国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家重大基础研究、教育部新世纪优秀人才计划、和上海市教委创新计划重点项目等项目资助。美国微生物协会和肿瘤研究协会永久会员, 中国微生物学会病毒分会青年副主任委员,中华医学会医学病毒分会委员; 任国际期刊Oncology Communication副主编、Emerging Microbe & Infection、Frontier in Microbiology、PLoS One、Cancer Cell & Microenvironment等编委。
课题组网站:
www.viralcancer.fudan.edu.cn

参考文献:
 Wang C, Zhu C, Wei F, Gao S, Zhang L, Li Y, Feng Y, Tong Y, Xu J, Wang B, Yuan Z, Robertson ES, Cai Q. (2017). Nuclear Localization and Cleavage of STAT6 Is Induced by Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus for Viral Latency. PLoS Pathog, 13(1), e1006124. doi:10.1371/journal.ppat.1006124
 Wang C, Zhu C, Wei F, Zhang L, Mo X, Feng Y, Xu J, Yuan Z, Robertson E, Cai Q. (2015). Constitutive Activation of Interleukin-13/STAT6 Contributes to Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus-Related Primary Effusion Lymphoma Cell Proliferation and Survival. J Virol, 89(20), 10416-10426. doi:10.1128/JVI.01525-15
 Cai Q, Verma SC, Choi JY, Ma M, Robertson ES(2010). Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus inhibits interleukin-4-mediated STAT6 phosphorylation to regulate apoptosis and maintain latency. J Virol.;84(21):11134-44. doi: 10.1128/JVI.01293-10.

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