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Cell Rep| 蔡启良团队揭示病毒诱发细胞癌变的关键机制

3月26 日,Cell子刊Cell Reports在线发表了复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部卫健委重点实验室蔡启良团队题为“Viral-mediated AURKB Cleavage Promote Cell Segregation and Tumorigenesis”的最新研究成果。该研究首次揭示了一种病毒介导AURKB蛋白水解切割调节机制及其在诱发宿主细胞恶性增殖中的重要调控作用。


Aurora kinase B(AURKB)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在有丝分裂过程中负责染色体和胞质准确分离的关键调控。AURKB在多数实体瘤和血液肿瘤细胞中呈现异常高表达,被认为是重要的促癌因子。据统计目前世界范围内超过1/5肿瘤发生与病毒感染有关,其中人类γ-疱疹病毒(KSHV和EBV)感染与淋巴瘤和皮肤肿瘤等多种恶性肿瘤发生密切相关, 是造成艾滋病患者等免疫力低下人群死亡的主要因素之一。但是,有关病毒是否影响AURKB蛋白功能诱发细胞恶变等问题尚不清楚。


本研究在前期累积工作基础上,进一步发现了KSHV、EBV和HPV等多种病毒相关肿瘤组织细胞中AURKB蛋白存在水解小分子多肽现象。以KSHV为模型,深入研究发现了病毒编码关键蛋白LANA可诱发AURKB多肽切割,并揭示了其主要依赖于丝氨酸蛋白酶在AURKB第76位天冬氨酸发挥切割活性(图1)。

图1 KSHV关键蛋白LANA可诱发在AURKB第76位天冬氨酸发挥切割活性。

利用体内外活细胞实时成像等技术,证实切割后小分子多肽产物可显著加速染毒细胞有丝分裂进程及其恶性增殖。该研究不仅揭示了病毒如何诱发宿主细胞恶变调控的新机制(图2),同时也显示了AURKB多肽切割位点可作为一种抗肿瘤药物新干预靶点,其切割产物有望成为肿瘤分级和预后评价指标。

图2 病毒诱发AURKB蛋白切割及促细胞恶性增殖示意图

复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部卫健委重点实验室博士生朱青丁玲、附属妇产科医院高蜀君及上海交通大学博士生訾振国为论文的共同第一作者,蔡启良研究员为本论文通信作者。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然基金委面上项目的支持。


参考文献:
1. Zhu Q, Ding L, Zi Z, Gao S, et al. Viral-mediated AURKB cleavage promotes cell segregation and tumorigenesis. Cell Reports, 2019, March 26, 26: 3657-3671
2. Hem C, Lu J, Saha A, Cai Q, Banerjee S, et al. EBNA3C-mediated regulation of Aurora Kinase B contributes to EBV-induced B-cell proliferation through modulation of the activities of Rb and apoptotic Caspases. Journal of Virology, 2013, 87(22):12121~12138
3. Cai Q, Xiao B, Si H, Cervini A, Gao J, et al. Kaposi's sarcoma herpesvirus upregulates Aurora A expression to promote p53 phosphorylation and ubiquitylation. PLoS Pathogens, 2012, 8: e1002566.


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